日前，和记黄埔医药（上海）有限公司1类新药「HMPL-653胶囊」获得临床试验默示许可，拟用于治疗晚期恶性实体瘤及腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。据公开资料，HMPL-653是和黄医药自主研发的一款CSF-1R靶向抑制剂。

       腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的良性软组织肿瘤，又名色素结节性腱鞘炎或鞘膜巨细胞瘤，是一种具备局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤，主要累及滑膜关节、粘液囊和腱鞘，造成受累关节和肢体的肿胀、疼痛、僵直和活动不便。据估计，腱鞘巨细胞瘤的发病率为每年百万分之十一至五十。

       研究发现腱鞘巨细胞瘤由集落刺激因子1(CSF1)过度表达引起。CSF1是一种由二硫键连接而成的二聚体糖蛋白，主要存在于骨髓腔内，负责巨噬细胞的生长、增殖和分化等细胞过程。CSF1R作为CSF1和IL34的细胞表面受体在调节造血前体的存活、增殖和分化中起重要作用。CSF1与CSF1R形成的信号轴在多种恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等中异常表达，与肿瘤的发生发展密切相关。

       手术是腱鞘巨细胞瘤的标准疗法。但对于复发、难治或弥漫性腱鞘巨细胞瘤患者，手术不但难于清除肿瘤，而且可能导致严重关节损伤和功能丧失。2019年8月，FDA批准了全球首 款腱鞘巨细胞瘤新药——Turalio (pexidartinib)。该药是第一三共公司开发的一款口服CSF-1R小分子抑制剂，同时也会抑制c-kit和FLT3-ITD的活性，被FDA批准用于治疗身体机能严重受限且无法通过手术改善病情的症状性腱鞘巨细胞瘤成人患者。不过该药药品标签上带有黑框警告，提示医生和患者服用该药有致命性肝损伤的风险。据公司财报，Turalio 2021上半年销售额达19亿日元。

       除了HMPL-653和pexidartinib，目前还有几款在研CSF-1R靶向药，如Syndax的axatilimab、罗氏的Emactuzumab（RG7155）、Five Prime的Cabiralizumab、宝船生物的BC006、和誉医药ABSK021和海西新药的C019199等。

       • axatilimab是一款CSF-1R靶向单克隆抗体，曾被FDA授予治疗cGVHD和IPF的孤儿药资格。在临床前模型中，抑制CSF-1受体信号传导可减少介导疾病的巨噬细胞及单核细胞前体的数量，并阻止皮肤和肺部cGVHD的进展。axatilimab治疗cGVHD的1期临床结果显示，该药在对多种治疗药物无效的cGVHD患者中有良好的耐受性和高应答率。该药最初由优时比开发，2016年Syndax获得其全球权益。今年9月，Syndax 与Incyte达成一项超6亿美元的全球合作与独占许可协议，共同开发和商业化axatilimab，用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和其他纤维化疾病。

       • Cabiralizumab是一种抑制CSF-1R单克隆抗体，已在临床前模型和临床研究中显示出可阻断单核细胞和巨噬细胞活化和存活的能力。2015年10月，BMS与 Five Prime 达成一项全球许可及合作协议，联手开发与商业化Cabiralizumab。遗憾的是，2020年2月，Five Prime宣布Cabiralizumab联合Opdivo治疗晚期胰 腺癌Ⅱ期临床未达到其主要终点，这一消息曾导致Five Prime的股价下跌约10％。

       • Emactuzumab 是罗氏研发的一款CSF-1R 单克隆抗体，临床前研究显示其能够有效地抑制 M2 类型的巨噬细胞，促进T细胞活性的增加。罗氏及其子公司 Genetech 进行的临床试验进一步证明，Emactuzumab 治疗腱鞘巨细胞瘤时表现出了 86%（24/28）的应答率，其中 2 例患者达到完全缓解。然而，2018 年Emactuzumab 与Tecentriq（“T 药”）联用的临床试验未达预期，这使得罗氏暂停了该药的进一步研究。2020年8月，罗氏将该药临床开发、生产和商业化的全球权益独家授权给Celleron Therapeutics。

       • BC006由宝船生物开发，可特异性靶向作用于单核-巨噬细胞系膜表面的CSF-1R，抑制其二聚化并阻断下游细胞内信号通路活化，从而减少肿瘤微环境中免疫抑制性M2样巨噬细胞数量，恢复巨噬细胞功能，产生抗肿瘤作用。2021年4月，该药在国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。

       • ABSK021是和誉医药自主开发、并拥有全球知识产权的创新CSF-1R小分子抑制剂，通过调节肿瘤相关巨噬细胞及其它肿瘤免疫细胞，改变肿瘤微环境，解除肿瘤免疫抑制，产生良好的抑瘤功能。初步临床数据显示该药具有良好的耐受性、药代动力学特性及对靶点的有效抑制。去年10月，该药在国内获批临床。今年7月，和誉医药与曙方医药达成独家授权协议，在大中华地区合作开发该药针对神经系统罕见病领域适应症的应用。

       • C019199是海西新药自主研发的一款CSF-1R抑制剂，同时对VEGFR2具有抑制作用。在小鼠同种移植模型中，该药显示出对结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰 腺癌等明显的抗肿瘤活性，且与PD-1单抗联用表现出了协同增效的效果。今年1月在国内获批临床。目前正在进行Ⅰ期临床试验（CTR20202045），用于治疗结直肠癌、黑色素瘤、胰 腺癌及腱鞘巨细胞瘤。