**分裂症是一组病因未明的慢性**疾病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及**活动的不协调。据不完全统计，全世界大约有超2300万人患有**分裂症。

       基于双生子的遗传学研究显示**分裂症遗传率约79-81%。除了遗传，**分裂症发病还与感染、环境刺激等因素有关。有研究发现，自新冠肺炎爆发以来，**分裂症发病率也显著上升。

       **分裂症的症状分为阳性和阴性，其中阳性症状包括幻觉、妄想、思维混乱，阴性症状包括情感淡漠、社交退缩以及记忆、决策等认知功能的损伤。阳性症状对药物反应良好，阴性症状对药物治疗反应较差。目前，临床上常见的**分裂症药物包括氨磺必利、奥氮平、利培酮和氯氮平。

       据不完全统计，近年来全球又批准多款**分裂症药物，详见下表。而这些药物，除了Lybalvi、Caplyta和Latuda，其他几款药物并不算真正的**分裂症新药，只是在剂型上进行了创新。

       ➢Lybalvi是由一种已上市的抗**病药物奥氮平（olanzapine）和一种新颖的新分子实体samidorphan（新型选择性μ-阿 片受体拮抗剂）制成的一种双层片剂。其设计力图在提供奥氮平的强力抗**病疗效的同时，降低对体重和新陈代谢的副作用，从而提高治疗的安全性。

       ➢Invega Hafyera（6个月帕利哌酮棕榈酸酯，PP6M）是一种长效注射疗法，由医疗保健提供者在患者上臀部区域每6个月注射一次。来自3期非劣效性研究的结果显示，超过92%的患者在治疗12个月期间无复发。

       ➢Rexulti（brexpiprazole，依匹哌唑）是一种每日一次的第二代（非典型）口服抗**病药物，由大冢发现，灵北和大冢联合开发，2015年7月被FDA批准用于治疗重度抑郁症（MDD）和**分裂症，2016年被批准用于**分裂症成人患者的维持治疗。

       ➢瑞欣妥是注射用缓释微球制剂，是绿叶制药基于其新型长效制剂技术平台开发的新药，是中国首 个自主研发、开展全球注册的、具有自主知识产权的创新微球制剂。2021年1月，该药被NMPA批准用于治疗急性和慢性**分裂症以及其他各种**病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状，可减轻与**分裂症有关的情感症状。

       ➢Caplyta的活性药物成分为lumateperone是一种首创的小分子药物，可选择性且同时调节5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸这3种涉及严重疾病的神经递质通路。与现有的**分裂症药物不同，lumateperone是一种多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂。这种机制，连同与5-HT2A受体、5-羟色胺转运体及D1受体的潜在相互作用以及间接的谷氨酸调节作用，可能有助于lumateperone在横跨一系列**症状方面的疗效，具有改善的心理社会功能和良好的耐受性。2019年12月，该药被FDA批准用于治疗**分裂症成人患者的治疗。需要注意的是，Caplyta的药物标签中含有一则黑框警告，提示：老年痴呆相关**病患者使用抗**病药物治疗，死亡风险增加；Caplyta未被批准用于治疗痴呆相关**病患者。

       ➢Secuado是非典型抗**病药物asenapine的透皮皮贴剂疗法，于2019年10月被FDA批准用于治疗成人**分裂症，成为FDA批准的第一个用于治疗成人**分裂症的透皮贴剂。需要注意的是，Secuado药物标签信息中含有一则黑框警告，提示在老年痴呆相关**病老年患者中的死亡风险增加。

       此外，目前全球还有几款在研**分裂症新药，详见下表。

       ➢TV-46000/mdc-IRM采用缓释递送系统递送利培酮，每个月或每2个月皮下注射一次，可持续提供治疗水平的利培酮。2021年9月，FDA受理该药治疗**分裂症的新药申请。

       ➢BI 425809是一款新型的甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）抑制剂，旨在通过抑制GlyT1，提高突触甘氨酸水平，增强NMDA受体信号传导，从而增强谷氨酸能神经传递和下游的神经可塑性过程，起到治疗作用。今年6月，该药被CDE纳入突破性疗法认定，拟定用于治疗与**分裂症相关的认知障碍（CIAS）。

       ➢SEP-363856是一种新型痕量胺相关受体1(TAAR1)激动剂，具有5-羟色胺1A(5-HT1A)激动剂活性，拟开发用于治疗**分裂症和其他**疾病。与临床上常见的抗**病药物一般通过结合多巴胺D2受体和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体起作用不同，SEP-363856不与多巴胺D2受体或5-HT2A受体结合。2019年5月，该药被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗**分裂症。

       ➢KarXT是xanomeline和trospium（曲司氯铵）的专利组合，其中前者是一种选择性的M1/ M4毒蕈碱受体激动剂，礼来公司独家授权给Karuna Therapeutics。后者是一种毒蕈碱拮抗剂，在美国和欧洲获准使用十多年，用于治疗膀胱过度活动症。2019年11月，Karuna Therapeutics宣布KarXT在**分裂症患者的急性**病和相关症状的2期临床试验中取得积极结果：与安慰剂相比，5周后，KarXT组的阳性和阴性症状量表（PANSS）总分，与基线相比显著降低（-11.6）。而且，KarXT展示了良好的耐受性，患者因副作用停药率与安慰剂组类似。

       ➢SIPI6398是一款具有新作用机制的多靶点活性分子，可有效改善**分裂症阳性、阴性和认知障碍症状，其脑靶向性强、锥体外系症候群（EPS）副作用小，较新一代抗精分药卡利拉嗪具潜在治疗优势。

       而且，仅今年11月全球围绕**分裂症药物至少达成三项授权许可交易，详见下表。其中Neurocrine Biosciences和Sosei Heptares达成一项27亿美元的战略合作和授权协议，共同开发新型选择性毒蕈碱受体激动剂，用于治疗**分裂症、痴呆和其他神经系统疾病。恩华药业从灵北引进的LuAF35700是一款针对**分裂症的口服小分子药物，可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体。与现有抗**病药物不同，LuAF35700对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体，其独特的药理学机制有望减少锥体外系反应（EPS）、高泌乳素血症等副作用的发生率。