12月15日，Calliditas Therapeutics AB（Calliditas）宣布FDA已加速批准其Tarpeyo（布地奈德缓释制剂）用于减少有快速进展风险的原发性IgA肾病（通常尿蛋白与肌酐比 (UPCR) ≥1.5g/g1）成人患者的蛋白尿。这意味着Tarpeyo成为目前首 个且唯一一个经FDA批准专门治疗IgA肾病的药物。不过虽然Tarpeyo加速获批，但仍无法确定其能否延缓 IgAN 患者的肾功能下降。

       IgA肾病是一种与进行性肾损伤相关的慢性、进行性自身免疫性疾病，主要表现为血尿、蛋白尿，是导致慢性肾病和肾功能衰竭的主要病因，大约50%的患者在30年内会发展为终末期肾病。IgA肾病的发病机制尚不十分明确，被认为与遗传、环境和免疫等因素有关，主要认为是由于多种因素导致产生过多异常糖基化的多聚 IgA1 分子在肾 脏系膜区沉积，诱发系膜区炎症反应及补体过度激活，导致疾病的发生进展。目前，IgA肾病还没有特异有效的治疗手段，以控制血压和使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂为基础的支持治疗为主。

       Tarpeyo（研发代码Nefecon）是利用TARGIT技术开发的一款只在小肠下段lgA肾病起源处——派尔集合淋巴结区域释放布地奈德的缓释胶囊，曾被FDA和EMA授予治疗IgA肾病的孤儿药资格。TARGIT技术可使活性成分通过胃肠道不被吸收，只有在到达小肠下部时才会脉冲式释放药物。

       此次，Tarpeyo获批是基于关键3期临床试验NefIgArd 的A部分数据。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究，旨在评估Tarpeyo与安慰剂在成人IgAN患者中的疗效和安全性，主要终点为UPCR （尿蛋白肌酐比值），次要终点为eGFR（肾小球滤过率）。结果显示：在接受Tarpeyo治疗第9个月时，Tarpeyo组患者(n=97)的蛋白尿较基线下降34%（VsRASi治疗组5%），具有统计学显著降低，达到减少蛋白尿的主要终点。而且，Tarpeyo治疗12个月后，指标有了显著的持续性改善。

       而且，为了加速Tarpeyo的国际化进程，2019年6月云顶新耀与Calliditas签订授权协议获得该药在中国和新加坡的独家开发和商业化权益。目前，在国内Tarpeyo已被CDE纳入突破性治疗品种，针对原发性IgA肾病。

       近年来，罕见病逐渐受到重视，IgA肾病也不例外，目前全球还有几款在研药物，详见下表。

       ➢narsoplimab (OMS721)是Omeros Corporation在研的一款IgA肾病新药，靶向针对补体系统上的一个效应酶—MASP-2蛋白，有望从源头上阻断IgA肾病补体活化导致的肾损伤，曾被FDA 授予治疗 IgA 肾病的突破性疗法认定。据2018年10月发布的一项研究结果：在第18周时，OMS721效果并不明显。但随着观察时间延长，延长至18周-9个月时间，患者尿蛋白平均下降56%，如果延长至9个月-1年，尿蛋白平均下降61%。所有患者对药物耐受性较好，治疗期间没有发生严重不良反应。

       ➢Atrasentan是一款选择性内皮素受体拮抗剂，目前正处于全球3期临床试验，以评估其在IgA肾病的治疗疗效。在此前进行的一项有5,600多名患者参加的全球大型糖尿病肾病临床III期研究中发现，在稳定剂量RAS抑制剂的治疗背景下，接受atrasentan治疗后，有半数以上患者的蛋白尿有超过30%的下降，在这些患者平均2年多的治疗随访后，治疗组每年eGFR的下降和安慰剂组相比明显减缓且具有统计学意义。若atrasentan成功上市，与标准疗法RAS联用，将为IgA肾病患者提供新的治疗选择，并有潜力成为单用RAS无效后的首选疗法。

       ➢sparsentan是一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），可双重阻断内皮素A型（ETA）和血管紧张素II 1型（AT1）受体。临床前数据表明，在多种罕见的慢性肾 脏疾病中，阻断内皮素A型（ETA）和血管紧张素II 1型（AT1）通路，可减少蛋白尿，保护足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增殖。sparsentan治疗IgA肾病的关键3期研究PROTECT的中期结果显示：治疗36周后，sparsentan治疗组患者的蛋白尿水平比基线平均减少49.8%，降低幅度是阳性药物对照组——irbesartan（厄贝沙坦）治疗组的3倍以上（49.8% vs 15.1%；p＜0.0001），达到预先规定的中期主要疗效终点，并具有统计学意义。

       ➢iptacopan是一款首创的口服、强效、选择性、小分子、可逆性B因子抑制剂，被开发用于治疗补体系统受累、存在显著未满足需求的一些肾 脏疾病，如IgA肾病、C3肾小球疾病（C3G）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、膜性肾病（MN）、阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）。iptacopan治疗IgA肾病的一项2期临床研究的数据显示：治疗第90天时，与安慰剂相比，iptacopan在减少蛋白尿（通过24小时尿蛋白与肌酸比值[UPCR 24h]测量）方面具有统计学意义（p=0.038）的剂量反应效应。与安慰剂相比，每天2次服用200mg的最高剂量iptacopan在90天时预计将蛋白尿减少23%。

       ➢泰它西普是荣昌生物自主研发的全球首 款、同类首创的注射用重组B淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）双靶点的新型融合蛋白产品，可同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子与B细胞表面受体的结合，“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟，从而治疗自身免疫性疾病。今年3月该药被NMPA批准于治疗系统性红斑狼疮。2021美国肾 脏病学会年会上公布的泰它西普治疗IgA肾病的2期临床研究数据显示：用药24周后，泰它西普240mg组受试者尿蛋白水平与基线相比显著降低，24小时尿蛋白平均水平较基线下降了49%，相对于安慰剂组有统计学意义（p<0.05）。因此，泰它西普减少了高风险IgA肾病患者的蛋白尿，能够有效降低IgA肾病的进展风险，且安全性良好。

       ➢Atacicept是一款TACI-Fc融合蛋白，同时靶向BLyS和APRIL，最初由Biotech公司ZymoGenetics研发，后转让给德国默克。

       ➢BION-1301是抗APRIL单抗。增殖诱导配体(APRIL)是一种刺激肿瘤细胞生长的类TNF（肿瘤坏死因子）细胞因子。BION-1301通过阻断APRIL，降低半乳糖缺陷IgA1(gd-IgA1)循环水平来治疗IgA肾病。11月份公布的治疗IgA肾病的1/2期临床数据显示：BION-1301有效中和APRIL，持续降低所有患者血清 IgA 和 IgM 水平，和一定程度的IgG 水平 。此外，BION-1301治疗使Gd-IgA1持续下降，表明致病性IgA变体消失，并通过直接靶向IgA肾病多重发病机制中的Hit-1，建立了BION-1301改变疾病治疗格局的潜力。而且，BION-1301耐受性良好，没有治疗相关严重不良事件、输注相关反应和因治疗导致的停药。

       IgA肾病被称为“沉默的杀手”，通常进展缓慢，但严重程度却变化很大。据弗若斯特沙利文的资料，全球IgA肾病患者总数于2030年有望达到1020万人，然而此前该领域却缺乏特异治疗药物，Tarpeyo的加速获批将填补该空白。