12月20日，据CDE官网上海瑛派药业有限公司1类新药「IMP9064片」在国内申报临床。IMP9064是瑛派药业自主研发，且拥有全球知识产权的一款ATR抑制剂。

       临床前数据显示：IMP9064对ATR具有高抑制活性，相比于其他激酶也展示了高选择性；同时，IMP9064在ATM缺陷型细胞系和移植瘤模型中都显示了强抗肿瘤活性，体内活性比同类产品高，具有获得更宽的治疗窗口、以及单药长期用药和联合用药的潜力。

       今年11月，IMP9064在美国获得I/II期临床研究许可。该研究是一项在晚期实体瘤患者中评价IMP9064单药治疗以及与PARP抑制剂Senaparib联合治疗的剂量递增和剂量扩展的I/II期研究，旨在评估IMP9064单药及联合治疗在晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学特征及疗效。

       ATR，即共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶,是一种在DNA损伤后能够激活细胞应答，进而阻滞细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA，从而回避细胞凋亡的重要激酶。当细胞内DNA复制压力、DNA损伤产生时，ATR被募集至DNA损伤部位，多种蛋白参与调控ATR的激活。当ATR激活后，可通过多种信号调控细胞生物过程，包括细胞周期阻滞、抑制复制起点、促进脱氧核苷酸合成、启动复制叉以及修复DNA双链断裂。

       研究发现，ATR是部分突变的合成致死靶点，如ATM缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂更加敏感，ATM突变在血液瘤和实体瘤中均普遍存在。

       ATR被业界认为是继PARP后最有希望的合成致死靶点之一，临床研究已显示了ATR抑制剂在ATM突变肿瘤中的概念性验证疗效数据。据不完全统计，目前全球已有多款ATR抑制剂，详见下表。

       Berzosertib（VX-970）是默克从Vertex公司获得许可的一款首创、强效、选择性ATR抑制剂，通过阻断癌细胞中的ATR活性，阻止癌细胞修复化疗导致的DNA损伤，从而诱导癌细胞死亡、肿瘤消退，增强化疗效果，目前处于临床Ⅱ期。今年4月，默克宣布该药的一项II期概念验证研究（NCT02487095）取得积极结果：Berzosertib联合化疗拓扑替康治疗复发性小细胞肺癌患者疗效显著，客观缓解率达36%（n=9/25），达到主要疗效终点。

       Ceralasertib是阿斯利康研发的一款口服ATR抑制剂，在多种癌症模型中观察到显著的肿瘤生长抑制（包括实体瘤和血液瘤，但以实体瘤为主）。目前，Ceralasertib联合Olaparib正在进行多项研究，适应症包括卵巢癌、SCLC、三阴性乳腺癌、胆管癌和骨肉瘤，其中在13名PARP1/2抑制剂治疗抵抗的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者，6名患者接受Olaparib和Ceralasertib治疗后达到PR（ORR：46%），且整体耐受性良好。Ceralasertib联合Olaparib治疗HR通路突变、经铂治疗进展SCLC患者的数据不容乐观，Olaparib单药治疗、Ceralasertib和Olaparib联合疗法的ORR分别为为6.7%和3.8%，PFS为1.25月和2.75个月。

       Elimusertib（BAY1895344）是拜耳研发的一款高效、高选择性口服ATR抑制剂，目前处于Ⅰ期临床。2020年公布的早期临床数据显示：该药对于实体瘤患者的ORR达18.18%（4/22），DCR达54.54%(12/22)，mDoR达315.5天，应答者均有ATM蛋白丢失或ATM突变。

       SC0245是国内首 个获批临床的ATR抑制剂，临床前研究显示该药良好的安全性，在体内体外药效均优于同靶点产品AZD6738。目前，该药正在开展的临床研究是一项开放、单臂的Ia/Ib期研究，目标适应症为晚期实体瘤（包括但不限于胃癌、食管癌、结直肠癌等）。

       合成致死抑制剂——PARP抑制剂已经取得成功，目前全球已有多款产品获批上市，其中阿斯利康的奥拉帕利已经进入20亿美元行列。ATR抑制剂作为新的合成致死抑制剂，期待未来也可以在医药市场大放异彩，造福众多肿瘤患者。