为引导新药研发企业充分理解创新药临床药理学研究内容，进一步指导创新药临床药理学研究和评价，CDE通过前期调研、专家咨询以及部门技术委员会讨论，2021年12月20日，国家药品监督管理局药品审评中心官网正式发布《创新药临床药理学研究技术指导原则》（成文时间2021年12月17日），自发布之日起实施。本指导原则从整体上阐述创新药临床药理学研究相关问题，为创新药研发过程中临床药理学研究的研究内容、研究时机、总体设计等关键问题提出建议，本文为大家梳理了本指导原则中关于创新药临床药理学研究关键内容并结合自己的解读与大家分享。

       一、我国临床药理学研究发展现状

       我国最早的临床药理研究可追溯到“神农尝百草”，学术界正式开始研究开始于1960年代初期，1979年在北京举行了第一届“全国临床药理专题讨论会”，1983年为适应新药审评与市场药物再评价的需要，卫生部建立了部署临床药理基地，承担各类新药的临床药理研究；2020年7月1日实施的新版《药品注册管理办法》也明确规定，药物的临床药理研究为药品注册的重要内容之一，即第二十一条规定：药物临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、Ⅳ期临床试验以及生物等效性试验。根据药物特点和研究目的，研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。近年来，国内创新药的研发和申报日益增多。临床药理学研究作为支持探索性和确证性临床研究设计和上市申请的重要理论依据，对于支持新药用法用量选择和说明书撰写等十分重要，是创新药上市申请中的重要内容。

       二、临床药理学主要研究内容

       临床药理学是在人体中进行药效学和药动学研究，临床药理学的主要研究内容包括药物的临床评价、临床药动学、药物不良反应监测及药物相互作用等：

       1)药效学研究：主要是评价药物对人体的有效性和安全性。

       2)药动学研究：主要是阐明药物的体内过程（即吸收、分布、代谢和排泄过程）与临床用药的关系。

       《创新药临床药理学研究技术指导原则》主要围绕创新药上市前临床药理学研究相关问题进行阐述，旨在为创新药研发过程中临床药理学研究的研究内容、研究时机、总体设计等关键问题提出建议。

       1、适用范围

       2、创新药临床药理学研究内容和研究时机

       包括药代动力学、药效动力学、暴露-效应关系三个部分。

       2.1 药代动力学研究——考虑八个方面

       1)单次/多次给药剂量递增研究

       2)患者药代动力学研究

       3)物质平衡研究

       4)食物效应研究

       5)药物相互作用研究

       6)肝/肾功能不全等特殊人群患者研究

       7)儿科人群研究

       8)生物利用度和生物等效性研究等研究

       2.2 药效动力学研究——考虑三个关键指标

       药效动力学研究则重点关注生物标志物、替代终点、临床终点等表征药物效应指标

       ◆指标1——生物标志物：对创新药临床研究设计和上市剂量选择提供依据。

       ◆指标2——替代终点：一般具有循证医学证据，与临床终点存在明确的相关性，对创新药用法用量的选择具有重要指导意义，并且对临床终点的预测非常重要，是制定和优化患者人群用法用量常用的具有可行性的评价指标。

       ◆指标3——临床终点：是创新药研发药效学的最 佳指标。在大样本量的确证性临床研究中，以患者为受试者的整个人群和各种亚群体的量效关系都具有足够数据进行量化，从而支持以最终临床终点为指导，进行整个患者人群和不同亚群体的最优化用法用量的制定。

       2.3 暴露-效应关系研究

       暴露-效应关系研究是连接给药剂量和药物疗效/安全性指标的重要内容，建议随着临床研究数据的不断积累，对药物的暴露-效应关系进行持续完善和更新。

       研究时机：创新药进入人体临床研究伊始，建议尽早开展剂量-暴露-效应关系研究和分析。可考虑在单次/多次剂量递增等早期研究阶段收集和检测药物有效性和安全性相关指标，暴露-效应关系分析贯穿整个创新药研发过程，是提高临床研究成功率的基础。

       3 创新药临床药理学研究方法

       阐述创新药临床药理学研究的常用方法，包括经典研究方法、基于模型的研究方法以及其他前沿的新方法三大类。

       3.1 经典研究方法

       基于个体密集 PK 数据的非房室模型和房室模型分析方法，比如应用于生物利用度和生物等效性研究、食物影响研究、DDI 研究、肝/肾功能不全等特殊人群患者研究等。

       3.2 基于模型的研究方法

       1)群体药代动力学模型

       2)PBPK 模型

       3)基于模型的荟萃分析

       4)暴露-效应关系分析

       5)疾病进展模型等

       3.3 其他前沿的新方法

       1)定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）

       2)机器学习（Machine Learning）

       3)人工智能（Artificial Intelligence, AI）

       需说明的是，创新药临床药理学研究包括但不限于本指导原则所列出的以下研究内容，应基于药物特性、适应症特点、临床需求等综合评估需开展的研究内容，比如可能影响药物人体PK特征的内在因素方面，除了儿科人群和肝/肾功能不全患者研究之外，还需考虑开展老年人、妊娠、哺乳期、其他器官功能不全等人群研究，有时需考虑开展遗传药理学研究。

       参考文献

       [1]www.cde.org.cn.

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。