日前，贝达药业1类新药「BPI-442096片」在国内获得临床试验默示许可，拟用于KRAS G12、BRAF Class 3、NF1LOF突变以及RTK突变、扩增或重排等基因异常的晚期实体瘤患者。

       BPI-442096是贝达药业自主研发的一种新型强效、高选择性含Src 同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）口服小分子抑制剂，通过特异性靶向SHP2蛋白变构位点抑制SHP2活化，从而抑制下游包括RAS、PD-L1/PD-1等信号传导途径，进而抑制肿瘤细胞的增殖、生长、存活、运动和代谢等，最终达到抑制肿瘤生长的目的。

       临床前研究显示，BPI-442096作用机理明确，体内外生物学活性一致，在多种肿瘤移植瘤模型上展示了显著的抗肿瘤活性。同时BPI-442096与其它机制药物联用还可以带来更好的抗肿瘤效果。临床前药代动力学和毒理学研究结果显示：BPI-442096在多种属上有较高的口服生物利用度，较大的安全窗。

       SHP2是由基因PTPN11编码的一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，可以催化磷酸化的底物（如受体、激酶和磷脂等）去磷酸化，从而调控下游信号，是目前蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）家族中唯一被证实的原癌蛋白。作为多种细胞因子、生长因子以及其它胞外刺激因素的胞内响应信号分子，SHP2在机体的各种细胞中广泛表达，参与包括细胞增殖、活化、迁移、分化等重要的细胞生命活动。SHP2介导的RAS-MAPK信号激活及其对JAK-STAT信号的负调控作用使得SHP2成为致癌或抑癌信号通路的重要参与者。

       目前，全球还没有任何SHP2抑制剂获批上市，但已出现多款在研产品，详见下表。

       ➢RMC-4630是Revolution Medicines研发的一种口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。I期研究的初步结果显示，19 名KRAS + NSCLC 患者的疾病控制率 (DCR) 为 67% 。在 7 名KRAS G12C 突变患者(71%) 中观察到更高的反应率。

       ➢JAB-3068是加科思自主设计开发的一款SHP2抑制剂，临床前研究证实该药不仅作用于PD-1信号通路的下游，还可以解除肿瘤微环境中的免疫抑制。

       ➢JAB-3312是加科思自主设计开发的一款SHP2抑制剂，可以阻断KRAS-MAPK信号通路，同时解除肿瘤免疫抑制微环境，增强现有肿瘤免疫疗法的功效。临床前研究显示，JAB-3312可用于治疗多种实体瘤。2020年该药被FDA授予治疗食道癌的孤儿药资格。2020年6月，艾伯维和加科思新达成全球战略合作，共同开发和商业化后者的SHP2项目，即JAB-3068和JAB-3312。

       ➢RLY-1971是Relay Therapeutics开发的一款SHP2变构抑制剂，在临床前研究中表现出显著抗肿瘤活性，有潜力克服或延迟耐药性的发生。2020年12月，Relay Therapeutics与罗氏达成合作，共同开发和商业化RLY-1971。

       ➢ET0038是奕拓医药自主研发的、具有全球知识产权的SHP2变构抑制剂。临床前研究表明，ET0038通过特异性地高效抑制SHP2活性，在多种携带RTK/RAS通路致癌突变的体内外肿瘤模型中显示出高效的抗肿瘤活性。而且，临床前转化医学研究还表明，ET0038与多种靶向RTK/RAS通路或细胞周期调控的药物均具有显著的协同抗肿瘤效应，并对EGFR C797S突变或cMET扩增导致的奥希替尼耐药肿瘤也具有良好的抑制作用。

       ➢GH21是勤浩医药自主开发的，具有全球知识产权的小分子SHP2抑制剂。体内外的研究表明，该药对SHP2以外的磷酸酶、激酶以及安全性相关的靶点无显著影响，脱靶风险低。同时，GH21代谢性质优异，口服生物利用度高，且安全性良好，具有较大的安全窗。2020年9月，勤浩医药与沪亚生物国际达成一项独家许可协议，将GH21中国以外的产品开发和商业化权利授予后者。

       ➢BBP-398是BridgeBio制药公司通过与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗发现部门合作开发的一种新型SHP2抑制剂，主要用于治疗耐药性肿瘤和其他难治性肿瘤。2020年8月，联拓生物与BridgeBio达成战略合作，获得该药在中国和其他主要亚洲市场的权益。

       在过去几十年，SHP2一直被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来的研究进展，SHP2靶向药研发逐渐取得突破，目前已成为一个非常具有潜力的肿瘤免疫抑制靶点。期待随着企业的努力，SHP2抑制剂可以早日获批问世。