近日，BMS由 LAG-3抑制剂relatlimab和PD-1单抗nivolumab组成的固定剂量复方制剂Opdualag获FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁及以上儿童患者。

       LAG-3，即淋巴细胞激活基因-3，又称为CD233，是一种在效应T细胞和调节性T细胞表面表达的免疫检查点蛋白，能够调节T细胞的反应、激活和生长。 临床前研究表明，对LAG-3通路的抑制可恢复耗竭T细胞的效应功能，并可能促进抗肿瘤反应。而且，研究发现LAG-3表达水平和LAG-3+细胞浸润与肿瘤进展、预后不良相关。此次Opdualag的获批，意味着relatlimab成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后全球批准的第3类免疫检查点抑制剂（ICI）。

       免疫检查点抑制剂（ICI）利用人体自身的免疫系统，通过诱导、增强免疫应答，杀灭肿瘤细胞，是过去十年肿瘤学领域最重要的成就。据不完全统计，此前全球监管机构针对PD-1、PD-L1、CTLA-4三个免疫抑制剂靶点已经批准了多款抗体药物（详见下表），其中PD-1抗体有11个，PD-L1抗体有5个，CTLA-4有1个。值得一提的是，我国药企在PD-1/L1单抗市场也占有举足轻重的地位，已斩获多款产品，而且部分产品如信迪利单抗、特瑞普利单抗等也开始进军国际市场，已在美国递交BLA。

       近年来，ICIs进入飞速发展的时期，获批数量和适应症不断增加，随之其市场规模也不断扩大。其中PD-1单抗Keytruda获批适应症最多，销售额也最高，仅默沙东记录的销售额就高达171.86亿美元。而且，Keytruda销售额连续两年稳居全球药品销售额排行榜第二的位置（COVID-19相关产品除外）。纵观近年来这些ICIs的销售情况，全球ICIs市场体量不断扩大，2021年至少达到335.86亿美元，预计未来还将持续扩张。

       除了上述抑制性免疫检查点靶点，TIM-3、TIGIT、4-1BB、B7-H3、LILRB2、VISTA、BTLA等也是目前药企积极布局的热门靶点。

       ● TIM-3，即T细胞免疫球蛋白-3，是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。据药融云数据库，全球有46款在研TIM-3靶向药，包括TIM-3/PD-1靶向双抗（如罗氏的RG-7769、阿斯利康的AZD-7789），其中诺华的sabatolimab进展最快，已处于III期临床。该药是诺华开发一款TIM-3靶向人源化IgG4k抗体，用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓性白血病（AML），曾被EC授予治疗MDS的孤儿药称号。

       ● TIGIT，即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域，是T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）共有的抑制性受体，可抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。据药融云数据库，全球有59款TIGIT靶向药，其中多款处于III期临床试验阶段，如百济神州的ociperlimab、罗氏的tiragolumab、吉利德/Arcus Bioscience的domvanalimab、默沙东的MK-7684A（vibostolimab+pembrolizumab组成的复方制剂）。

       ● 4-1BB,又名CD137,是一种T细胞共刺激分子，属于肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族的重要成员，主要表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，及自然杀伤细胞（NK细胞）等。目前，全球药企围绕4-1BB靶点开发出100多款药物，药物类型主要是单特异性抗体和双特异性抗体。辉瑞开发的Utomilumab进展相对较快，处于III期临床。Utomilumab是一款人源化IgG2单抗，与BMS的Urelumab作用机制不同，既可激活4-1BB，又可阻断与4-1BBL的结合，因此对免疫细胞的激动能力相对较温和，安全性较高。目前，Utomilumab正在探索与PD-1抑制剂联用的方案，2016年公布的该药联用K药的Ⅰb期临床试验结果显示：联用疗法治疗实体瘤整体ORR达26%（6/23）。

       ● B7-H3（CD276）是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员，越来越多的证据表明B7-H3在免疫细胞中主要发挥共抑制作用，有利于肿瘤细胞逃避免疫监视。目前，全球围绕B7-H3靶点开发出38款药物，其中Y-mAbs Therapeutics的omburtamab进展最快，已递交治疗中枢神经系统（CNS）/软脑膜（LM）转移的神经母细胞瘤儿童患者的BLA。该药是一种B7-H3靶向单抗，在脑室内中枢神经系统（CNS）给药前已被**标记。omburtamab由美国纪念斯隆·凯特林癌症中心（MSK）的研究人员开发，并由MSK独家授权给Y-mAbs Therapeutics，2020年12月赛生药业通过与Y-mAbs Therapeutics签订一项许可协议，获得omburtamab和Danyelza（GD2靶向单抗）在大中华区的独家合作开发和商业化权利。