日前，杭州嘉因生物科技有限公司1类新药「EXG001-307注射液」的临床试验申请获CDE受理。据公开资料，EXG001-307是一种新型治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因替代疗法，有望一次给药长期有效。

       SMA是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，由编码SMN（一种运动神经元生存所必需的蛋白质）的SMN1基因缺失或异常引起，以运动神经元丢失导致进行性肌无力和瘫痪为特征。最常见的SMA是由5号染色体上的SMN1基因缺失或变异所引起，因此也被称作5q-SMA，约占所有SMA病例的95%。

       根据患者发病年龄和临床病程，SMA可分为4型。其中1型即婴儿型，约占全部SMA病例的45%，患儿出生后6个月内起病，出现迅速发展的进行性、对称性四肢无力，最 大运动能力不能达到独坐，是最严重的SMA形式；2型即中间型，约占30%～40%，患者多在生后6～18个月起病，进展较1型慢，最 大运动能力可达到独坐，但独坐年龄可能落后于正常同龄儿，不能独站或独走。3型即青少年型，约占20%，患者多在出生18个月后起病，早期运动发育正常，可独走，随年龄增长出现以近端为主的肌无力，下肢重于上肢，最终部分丧失独走能力，逐渐依赖轮椅。4型即成人型，早期运动发育正常，成人起病，出现肢体近端无力，进展缓慢，预期寿命不缩短。

       目前，全球已经批准3款SMA治疗药物，即渤健/Ionis公司的Spinraza（nusinersen，诺西那生）、诺华的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）和罗氏的Evrysdi（risdiplam，利司扑兰），其中诺西那生和利司扑兰已先后在我国获批。

       Spinraza是全球首 个获批治疗SMA的药物，是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中，改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全长功能性SMN蛋白的产生。2016年12月，该药被FDA批准用于治疗儿科和成人5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者。

       Zolgensma是目前首 个且唯一一个获批治疗SMA的基因疗法，旨在通过替代缺失或不起作用的SMN1基因的功能，来解决SMA疾病的基因根源。在单次静脉输注（IV）给药后，Zolgensma将SMN1基因的一个功能拷贝导入患者的细胞，持续表达功能性SMN蛋白来阻止疾病进程，从而长期改善患者生存质量。2019年5月，该药被FDA批准用于治疗2岁以下SMN1出现双等位基因突变的SMA儿童患者。

       Evrysdi是首 个获批治疗SMA的口服疗法，是一种运动神经元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白（SMN）的产生来治疗SMA。该药于2020年8月被FDA批准用于治疗年龄≥2个月的SMA儿童和成人患者，2021年3月被EMA批准用于治疗年龄≥2个月、临床诊断为1型/2型/3型SMA或携带1-4个SMN2拷贝的5q-SMA患者。此外，该药Evrysdi用于治疗2月龄以下、患有SMA的症状前婴儿的sNDA正在美国接受优先审查。

       据公司财报，近年来全球SMA药物市场规模不断扩大，2019年至2021年分别为24.59亿美元、30.311亿美元和32.601亿美元。不过单品种看，Spinraza凭借先发优势，市场表现最好，但其销售额自2020年开始下滑。Zolgensma和Evrysdi销售额逐年攀升，其中Zolgensma于2021年进入重磅行列。

       然而，这三款药物却有一个相同点——贵。Zolgensma为一次性疗法，定价212.5万美元（折合人民币超1350万元），被称为“史上最贵药物”。据悉在美国市场，诺华和相关保险公司合作，患者家属可以分期5年来支付费用，平均每年42.5万美元。Spinraza国外定价为一针12.5万美元，首年需要注射6次，治疗费用为75万美元，第二年费用降低一半至37.5万美元。在国内，Spinraza最初定价接近70万一支，2021年12月纳入最新医保目录，价格降至33000/支。Evrysdi治疗费用根据患者体重而定，2岁以下的婴儿，费用大约每年10万美元（约合70万元人民币）；成人患者用药费用最高每年34万美元（约合200亿元人民币）。而在国内，Evrysdi定价为6.38万元（60mg/瓶）。

       除了上述药物，目前全球还有多款在研SMA药物，如reldesemtiv、SRK-015。其中reldesemtiv是Cytokinetics公司与安斯泰来合作开发的新一代快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂（FSTA），通过减缓快速骨骼肌纤维调节性肌钙蛋白复合物中钙的释放速度，从而使肌节对钙敏感，增加骨骼肌收缩力，延缓SMA进展。2020年3月，该药被FDA授予治疗SMA的孤儿药资格。SRK-015是肌生成抑制素激活的选择性抑制剂，曾被FDA授予治疗SMA的孤儿药资格认定（ODD）和儿科罕见病（RPD）资格认定。肌生成抑制素是生长因子TGFβ超家族的一员，主要由骨骼肌细胞表达，其基因缺失与多种动物的肌肉质量和力量增加有关。Scholar Rock认为，apitegromab抑制潜伏性肌生长抑制素的激活，可能会促进运动功能的临床意义的改善。