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RET抑制剂新进展:塞普替尼落地博鳌,第二代RET抑制剂APS03118获批临床

https://www.cphi.cn   2022-07-25 16:41 来源:CPhI制药在线 作者:忆

日前,北京志健金瑞生物医药科技有限公司的1类新药「APS03118胶囊」获得临床试验默示许可,用于治疗携带RET阳性不可切除的局部晚期或转移性实体瘤成人患者。

       日前,北京志健金瑞生物医药科技有限公司的1类新药「APS03118胶囊」获得临床试验默示许可,用于治疗携带RET阳性不可切除的局部晚期或转移性实体瘤成人患者。

第二代RET抑制剂APS03118获批临床

       APS03118是志健金瑞研发拥有全球自主知识产权不限癌种的1类创新药,主要针对RET基因改变导致的非小细胞肺癌、甲状腺癌、胰 腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌及其他晚期实体瘤患者,以及对第一代选择性RET抑制剂产生的耐药性的患者。

       2022年4月,志健金瑞在美国癌症研究协会(AACR)年会上公布的临床前关键研究结果显示:APS03118是一种高选择性第二代RET抑制剂,体内外试验显示对多种RET基因变异抑制作用强,可用于对第一代选择性RET抑制剂产生耐药的患者。

       RET基因位于10号染色体的长臂上,编码由1100个氨基酸组成的酪氨酸激酶受体,即RET 蛋白,其信号的活化可通过下游STAT/PLCγ通路,促进细胞的存活、迁移和生长。酪氨酸激酶家族成员的基因突变是许多不同种类癌症发生发展的主要驱动因素。当RET基因发生突变并被激活时,可能会编码出异常的蛋白质,而异常的RET基因会传递异常信号,并造成在细胞生长、生存、侵袭、转移等多方面的影响。持续的异常信号传递可能造成细胞的过度增殖,因此导致肿瘤的发生和发展。

       RET相关肿瘤发病机制主要有RET基因改变和野生型RET基因的表达异常,其中RET基因改变形式有两种,即RET融合及RET突变。2019年ASCO报道了来自56970个多癌种患者的RET改变图谱,结果显示:RET基因改变中,RET突变的发生率远高于RET融合,RET融合改变只占RET基因改变的6.4%,其中RET突变主要包括错义突变(82.5%)。但绝大多数RET突变并不产生临床意义,而RET融合却与多种癌症的发生发展相关,最常见的肿瘤谱有非小细胞肺癌(1~2%)、乳头状甲状腺癌、胸膜间皮瘤、结直肠癌及胰 腺癌等。

       目前,全球仅批准2款选择性RET抑制剂,即Retevmo(Selpercatinib,塞普替尼)和Gavreto(Pralsetinib,普拉替尼),其中普拉替尼于2021年3月在国内被NMPA批准用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者,2022年3月又被NMPA用于治疗需要系统性治疗的晚期或转移性 RET 突变型甲状腺髓样癌(MTC)成人和 12 岁及以上儿童患者,以及需要系统性治疗且放 射 性碘难治(如果放 射 性碘适用)的晚期或转移性 RET 融合阳性甲状腺癌成人和 12 岁及以上儿童患者。而塞普替尼于于2022年7月获准在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的博鳌超级医院用于临床急需,用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者、RET突变需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)成人和12岁及以上儿童患者、RET基因融合阳性需要系统性治疗和放 射 性碘治疗难治(如适用)的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。

全球已获批的RET抑制剂

       然而,Selpercatinib和Pralsetinib第一代RET抑制剂虽对RET阳性患者具有良好治疗效果,但随后还是不可避免会发生耐药和疾病进展。研究发现,第一代选择性RET抑制剂主要的耐药机制除溶剂前沿突变(SFMs)RET G810R/S/C外,还包括屋顶突变RET L730I/M,守门员突变RET V804M/L/E和铰链突变RET Y806H。不过,志健金瑞研发的第二代RET抑制剂APS03118能够对导致第一代选择性RET抑制剂耐药的溶剂前沿突变和一系列其他突变具有更强的抑制效果,详见下图。

对突变的抑制效果

       此外,目前国内还有多款在研RET抑制剂,其中科伦博泰的KL590586、首药控股的BYS10进展较快,目前处于II期临床。据悉KL590586在临床前研究中,无论是在体外还是体内均对RET激酶表现出良好的抑制活性,在动物模型中也表现出良好的血脑屏障穿透性。2021年3月,科伦博泰授予Ellipses Pharma 该药包括美国和欧洲在内的部分地区独家授权,科伦博泰保留大中华区、韩国、新加坡和马来西亚等部分亚太地区的权利。      

国内部分在研RET抑制剂 

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