胰 腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，约90%是起源于腺管上皮的导管腺癌。由于症状隐匿、恶性程度高、致死率高，胰 腺癌被称为"癌症之王"。据柳叶刀杂志记载，胰 腺癌确诊后的五年生存率约10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。据WHO国际癌症研究机构公布的数据，2020年全球胰 腺癌新发病例数居所有癌症类型的第12位，死亡病例数居第7位，每年导致30多万患者的死亡。

       然而，胰 腺癌早期诊断率不足5%，约60%的患者首诊时已转移，约30%的患者首诊时处于局部进展期。早期胰 腺癌可以通过手术切除病灶，但大部分患者都在接受手术后一年复发。晚期胰 腺癌以化疗为主，目前国际公认的一线化疗方案包括FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸）三药方案和AG（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）两药方案，二线尚无标准治疗方案，CSCO指南推荐伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙。整体来看，目前胰 腺癌仍存在大量未被满足的治疗需求，一是生存状态差，二是后续治疗匮乏。

       随着靶向治疗、免疫疗法以及细胞疗法的进展，近年来胰 腺癌的治疗也取得一定的进展：（1）2005年11月，FDA批准EGFR 抑制剂厄洛替尼联合吉西他滨用于治疗局部晚期、不可切除或转移性胰 腺癌；（2）2011年5月，FDA批准Afinitor（依维莫司）用于治疗进行性或转移性胰 腺神经内分泌肿瘤不可手术移除；（3）2015年10月，FDA批准Onivyde（盐酸伊立替康脂质体注射液）与氟尿嘧啶和亚叶酸联用，用于治疗以吉西他滨为基础的治疗后疾病进展后的转移性胰 腺腺癌患者；（4）2016年12月，FDA批准Sutent（舒尼替尼）用于治疗外科手术无法切除或已扩散到身体其他部位（转移）的进展性胰 腺神经内分泌肿瘤；（5）2019年12月，FDA批准PARP抑制剂 Olaparib（奥拉帕尼）用于携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm），至少16周一线含铂基础化疗无疾病进展成年转移性胰 腺癌患者的维持治疗。

       而且，目前还有多款新药被开发用于治疗胰 腺癌（详见下表），且有多款已进入3期临床。

       • pamrevlumab是一款结缔组织生长因子（CTGF）抑制剂，曾被FDA授予治疗胰 腺癌的孤儿药资格和快速通道资格认定，目前正在进行联合吉西他滨和白蛋白结合紫杉醇用于治疗无法切除的局部晚期胰 腺癌的3期临床试验。

       • NIS793是一款全人源抗转化生长因子β（TGF-β） IgG2单克隆抗体，曾被FDA授予联合标准护理化疗治疗胰 腺癌的孤儿药资格。目前，该药联合化疗一线转移性胰 腺癌的临床试验已进入3期，而且公司还在探索其联合抗PD-1药物spartalizumab（PDR001）的治疗潜力。

       • Eryaspase由封装在供体来源的红细胞内的L-天冬酰胺酶组成，可作用于癌细胞改变的天冬酰胺和谷氨酰胺代谢。一项针对晚期胰 腺癌患者的早期 IIb 期研究显示，eryaspase联合化疗可提高总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。eryaspase联合化疗对比单独化疗作为晚期胰 腺癌患者二线治疗的随机3期研究（Trybeca-1）结果。

       • Zenocutuzumab是一款可以同时与HER2和HER3受体相结合的双特异性抗体，它可以阻止HER2和HER3形成二聚体，从而阻断神经调节蛋白的信号传导。2021年ASCO年会公布数据显示：在治疗NRG1融合阳性的胰 腺癌患者时，zenocutuzumab达到42%（5/12）的确认总缓解率。

       • SM-88是一种新型的联合疗法，由4种组分组成，其核心组分是一种功能失调的酪氨酸衍生物，作为蛋白质合成(包括粘液素)的错误构建模块，其他3种组分为西洛莫司、苯妥英和甲 氧 沙 林，在亚治疗水平上用于改变患者或其肿瘤的生理机能，以补充和增强SM-88的活性。2019年88-Panc试验数据显示，与历史研究数据相比，SM-88显著提高了晚期胰 腺癌患者的总生存期。然而，今年初TYME Technologies公布SM-88在转移性胰 腺癌中相较标准护理化疗未能提高生存率。

       • Sotorasib是全球首 款获批的针对KRAS G12C的靶向药，2021年5月被FDA批准用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌。今年ASCO年会上该药治疗KRAS G12c突变胰 腺癌的单臂1/2期临床试验CodeBreaK100结果显示：接受Sotorasib治疗胰 腺癌患者的整体缓解率为21.1%，疾病控制率为84.2%，治疗的中位缓解持续时间为5.7个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为6.9个月。

       • Adagrasib也是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，已公布的2期临床试验KRYSTAL-1结果显示，Adagrasib单药疗法在先前治疗过的胰 腺导管腺癌显示出令人鼓舞的临床活性。具体数据为：在10例可评估的胰 腺癌患者中，缓解率（RR）为50%，包括1例未确认的部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为100%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.0个月，中位随访时间为8.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.6个月。

       • Onivyde，即伊立替康脂质体注射。2021年12月，Onivyde与NALIRIFOX化疗方案（包含5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙、奥沙利铂）的组合疗法被FDA授予快速通道资格，用于以前未经治疗、无法切除的局部晚期和转移性胰 腺导管腺癌患者。近来，益普生宣布Onivyde与NALIRIFOX化疗方案（包含5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙、奥沙利铂）的组合疗法，在临床3期试验中达成主要终点：在与吉西他滨与白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）组合疗法相比，此疗法能显著改善那些未曾接受过前期治疗的转移性胰 腺导管腺癌（mPDAC）患者的总生存期。

       • pelareorep是一款处于临床试验阶段的溶瘤病毒产品，是一种静脉注射的呼肠孤病毒，可诱导选择性肿瘤溶解并使"冷"肿瘤变"热"， 通过激活人体自身免疫系统，选择性地感染和摧毁肿瘤细胞，用于治疗多种实体瘤和血液恶性肿瘤。其联合PD-L1抑制剂和化疗一线治疗晚期/转移性胰 腺导管腺癌的I/II期临床试验GOBLET结果显示：截止2022年7月28日，10例可评估疗效的患者中有7例患者获得了部分缓解（PR），2例患者病情稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为70%，临床获益率（CBR）为90%。安全性方面，研究的组合未观察到安全信号。

       • AB680是一种超强效、选择性小分子CD73抑制剂(CD73是肿瘤微环境中生成免疫抑制性腺苷的主要酶，能将单磷酸腺苷(AMP)转化为腺苷，从而在肿瘤微环境中形成免疫抑制。CD73高表达与多种肿瘤类型的预后显著较差相关，包括胰 腺癌）。已公布的AB680联合nab-紫杉醇和吉西他滨（NP/Gem）以及zimberelimab（抗PD-1抗体）一线治疗转移性胰 腺导管腺癌的开放标签、单臂1/1b期临床试验结果显示：19名入组的转移性胰 腺癌患者中17例可评估，其中16例在疗效评估时间点仍在接受治疗。具体数据为：17名患者中，15名（88%）患者病灶出现缩小。ORR为41%（7/17），其中包括一名CR的患者。在接受药物治疗超过16周的患者中，组合疗法达到85%（11/13）的疾病控制率。

       • KN046是康宁杰瑞自主研发的一款PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，已公布的2期临床研究结果显示KN046联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨一线治疗晚期胰 腺导管腺癌的ORR相较AG方案的历史ORR提高了一倍以上，且耐受性良好。

       • CEND-1是一种经过临床前和早期临床验证的肿瘤穿透肽，通过激活肿瘤特异性转运机制，使抗癌药物蓄积并渗透到肿瘤中而非正常组织中。研究发现，当CEND-1与不同抗肿瘤药物联合用药（不需要结合形成新的化学实体）时，可增加药物的肿瘤组织渗透性，增强药物向实体瘤组织的递送和肿瘤组织药物浓度，而不影响非肿瘤组织药物浓度，从而提高抗肿瘤药物抗癌效果。已公布的在澳大利亚完成的CEND-1治疗转移性胰 腺癌患者的1期临床试验结果显示：CEND-1与吉西他滨和白蛋白紫杉醇联用，在治疗转移性胰 腺癌患者时达到59%的总缓解率，其中一名患者达到完全缓解，16名患者达到部分缓解，10名患者病情稳定，疾病控制率达到83%。

       • SHR-1701是抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。

       然而，胰 腺癌的相关研究进展并不顺利，免疫疗法中PD-1单抗durvalumab联合CTLA-4单抗tremelimumab，以及信迪利单抗联合改良FOLFIRINOX方案(mFFX)治疗转移性胰 腺癌的临床试验均未达到主要终点。而胰 腺癌免疫治疗效果不尽如人意和其特殊的免疫抑制微环境有很大关系。胰 腺癌纤维间质的形成、髓系来源免疫抑制细胞的增多、细胞浸润功能的减退、物理屏障和化学屏障的作用，以及细胞因子分泌的相对不足，都导致胰 腺癌成为冷肿瘤，这使免疫治疗效果不理想。不过双抗、溶瘤病毒、KRAS G12C抑制剂等在胰 腺癌治疗领域还值得期待，期盼未来科学家们可以早日攻克"癌王"。