1月11日，北京泰德制药股份有限公司1类新药「TCC1727片」的临床试验申请获CDE受理。据公开资料，TCC1727是选择性ATR激酶抑制剂，靶向作用于DNA损伤修复（DDR）通路重要激酶ATR 。

       TCC1727作用机理为合成致死，通过抑制ATR功能，干扰DNA损伤修复，使癌细胞DNA损伤后得不到修复而死亡，同时ATR还参与调节肿瘤微环境，现有数据显示其对多个瘤种具有显著的抗肿瘤活性。

       TCC1727 拟开发用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、三阴乳腺癌等多个癌种，重点针对 PD-(L)1 疗法、铂类化疗及 PARP 抑制剂治疗进展或耐药的癌症患者群体。

       ATR，即共济失调毛细血管扩张和 Rad-3-相关蛋白，是一类蛋白丝氨酸/苏氨酸家族激酶，是DNA损伤修复通路的核心成员。而且，ATR 激酶是临床多种抗肿瘤疗法耐药的关键因子，包括铂类、吉西他滨及 PARP 抑制剂等重磅品种。

       合成致死是抗肿瘤药物开发热门领域，PARP是目前研发最快，且最成功的合成致死靶点。ATR被业界认为是继PARP后最有希望的合成致死靶点之一。

       ATR和ATM是DNA损伤反应信号网络中的两种重要蛋白，被DNA损伤激活。ATR抑制剂通过阻断ATR介导的信号通路，可以扰乱DNA损伤修复。研究显示，在ATM缺失的肿瘤细胞中，ATR抑制剂可以产生合成致死效应，在导致ATM缺失肿瘤细胞死亡的同时，并不影响正常细胞。

       目前，全球已出现多款在研ATR抑制剂（详见下表），这些药物被开发作为单药疗法或联合其他药物用于治疗多种肿瘤，其中已有多款取得积极结果。值得一提的是，我国药企如英派药业、智康弘义也积极布局ATR抑制剂市场。

       ♦ Camonsertib是一种选择性ATR口服小分子抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组改变的肿瘤，包括 ATM（共济失调-毛细血管扩张突变）基因。2022 AACR大会上公布的1/2期临床试验结果显示：Camonsertib在晚期卵巢癌（n=20）队列中表现出可喜的活性。这些患者中90%曾经接受过PARP抑制剂治疗后出现耐药性，85%对含铂化疗耐药。Camonsertib在这一患者群体中的总缓解率达到25%，包括1名完全缓解和3名部分缓解。中位无进展生存期为35周。

       ♦ Berzosertib是一种首 创、强效、选择性ATR抑制剂，原名为VX-970，2017年默克从Vertex制药公司获得许可。由美国国家癌症研究所(NCI)开展并发表于国际医学期刊《癌症细胞》(Cancer Cell)的一项2期概念验证研究(NCT02487095)的结果证实：berzosertib联合化疗拓扑替康(TOP1抑制剂)治疗复发性小细胞肺癌(SCLC)患者疗效显著，客观缓解率(ORR)达36%(n=9/25)，达到了主要疗效终点。特别是，在病情缓解的铂耐药患者中，大部分患者表现出持久缓解。

       ♦ M1774 是德国默克子公司EMDSerono 研究所研发的一种ATR激酶抑制剂，目前正处于单药或联合PARP抑制剂尼拉帕立治疗转移性或局部晚期不可切除实体瘤正的1期临床试验中。

       ♦ Ceralasertib是阿斯利康开发的一款ATR抑制剂。2021 ASCO大会上公布的2期临床研究结果显示：ceralasertib联合度伐利尤单抗表现出有前景的抗肿瘤活性，尤其是在标准治疗（包括抗PD-1单抗治疗）失败的黑色素瘤患者中。不过，2022 ESMO乳腺癌大会上公布的奥拉帕利联合ceralasertib或WEE1抑制剂adavosertib二/三线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）中的2期临床研究（VIOLETTE）结果显示：无论是否存在同源重组修复(HRR)基因突变和BRCA突变，与奥拉帕利单药治疗相比，奥拉帕利+ceralasertib未能改善mTNBC患者的无进展生存期（PFS）。

       ♦ ART-0380 是由Artios Pharma 公司从美国MD Anderson 癌症中心和中国Shang PharmaInnovation获得许可开发的一种新的口服ATR抑制剂，2021年1月在美国启动单药或联合吉西他滨治疗晚期或转移性实体瘤的1/2a期临床研究。

       ♦ elimusertib是拜耳开发的一款高度选择性强力ATR抑制剂。AACR大会上公布的1b期扩展临床研究显示：在143名携带不同DDR缺陷的晚期实体瘤患者中，elimusertib让约35%的患者疾病得到控制至少16周。在卵巢癌患者中，27.8%的患者临床获益时间超过6个月，其中包括对含铂化疗耐药并且接受过PARP抑制剂治疗的患者。在ATM表达缺失的患者中，部分缓解率为8.9%，55.9%的患者疾病稳定。

       ♦ IMP9064是英派药业自主研发的一款ATR抑制剂。临床前数据显示，IMP9064对ATR具有高抑制活性，相比于其他激酶也展示了高选择性。同时，IMP9064在ATM缺陷型细胞系和移植瘤模型中都显示了良好的抗肿瘤活性和体内活性，具有获得更宽的治疗窗口、以及单药长期用药和联合用药的潜力。

       ♦ SC0245是国内首 个获批临床的ATR抑制剂，目前正在开展一项开放、单臂的1a/1b期研究。据悉，SC0245在临床前研究中展现出良好的安全性，在体内体外药效均优于同靶点产品AZD6738。

       ♦ ATG-018是一款由德琪医药研发团队自主开发的作用于ATR激酶的口服、强效、选择性小分子抑制剂。2022 AACR大会上公布的临床前研究结果显示：ATG-018在多个具有同源重组缺乏的实体瘤/血液肿瘤的体内模型和体外试验中显示了单药疗效。而且，研究还发现了多个与ATG-018敏感性相关的基因表达变化，这些差异基因具有成为预测性生物标志物的潜力。

       整体来看，ATR抑制剂的研发还处于早期阶段，但其市场潜力已被越来越多的企业看重。值得一提的是，去年6月，罗氏与Repare Therapeutics就Camonsertib达成全球许可和合作协议，交易金额超13亿美元。期待未来ATR抑制剂可以早日问世，造福广大肿瘤患者。