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每逢佳节胖三斤,超重/肥胖人群看过来

https://www.cphi.cn   2023-01-29 12:35 来源:CPHI制药在线 作者:忆

每逢佳节胖三斤,过年回家你胖了吗?近年来,越来越多的企业开始研发新型减肥药,这些在研药物靶点愈发多样,涉及胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)、促胰岛素多肽受体(GIPR)、人胰高血糖素受体 (GCGR)和成纤维细胞生长因子-21(FGF21)。

       每逢佳节胖三斤,过年回家你胖了吗?

       超重/肥胖已经成为严重影响人们身心健康的主要公共卫生问题。研究发现,肥胖会导致血脂异常、2型糖尿病、高血压等一系列疾病,且是结肠癌、直肠癌、胰 腺癌、乳腺癌等肿瘤的影响因素之一。据悉,目前全球有将近20亿的成年人,以及3.4亿的5-19岁儿童青少年超重或肥胖,且这个数据还在增长。

       目前,全球已批准多款减肥药,如奥利司他、氯卡色林、芬 特 明、芬 特 明-托吡酯、安非他酮、利拉鲁肽、司美格鲁肽。其中奥利司他是一种可逆性胃和胰脂肪酶抑制剂,通过抑制肠道吸收脂肪,起到减肥效果。氯卡色林、芬 特 明、芬 特 明-托吡酯、安非他酮通过抑制食欲来发挥减肥作用。利拉鲁肽和司美格鲁肽属于胰高血糖素样肽-1( GLP-1)类似物,最初被批准用于控制2型糖尿病患者血糖,后被批准作为低热量饮食和加强运动的辅助手段,用于肥胖(BMI≥30kg/m2)或超重(BMI≥27kg/m2)并伴有至少一种体重相关合并症的成人患者。然而,上述部分药物或多或少存在安全性问题,或者减重效果并不显著,肥胖患者在使用时一定要注意使用范围及禁忌症。例如,芬 特 明存在一定的潜在成瘾性,长期高剂量使用可能会引起滥用以及增加患者心率与血压的不良反应。

       近年来,越来越多的企业开始研发新型减肥药,这些在研药物靶点愈发多样,涉及胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)、促胰岛素多肽受体(GIPR)、人胰高血糖素受体 (GCGR)和成纤维细胞生长因子-21(FGF21)。值得一提的是,除了GLP-1R单靶点激动剂,目前在研减肥新药还包括GIPR/GLP-1R、GCGR/GLP-1R和GLP-1R/FGF21双靶点激动剂,以及GLP-1R/GIPR/GCGR和GLP-1R/GCGR/FGF21等三重激动剂。

       与利拉鲁肽和司美格鲁肽不同,在研GLP-1R单靶点激动剂的开发更趋向于长效和口服制剂。我国药企也积极布局GLP-1R激动剂领域,仁会生物贝那鲁肽已递交减重适应症新药申请,甘李药业的GZR18、石药集团的TG103、恒瑞医药的诺利糖肽等已进入2期临床。此外,我国先为达生物、恒瑞医药、信立泰药业还积极开发口服GLP-1R激动剂。

全球部分在研减肥新药

       除了贪吃导致肥胖,还存在一些遗传性肥胖。2020年12月,FD批准了一款遗传学肥胖新药,即Rhythm Pharmaceuticals的Imcivree(Setmelanotide)。该药是一款首 创、寡肽类黑皮质素4(MC4)受体激动剂,旨在恢复由于MC4受体上游遗传缺陷而引起的受损的MC4受体通路活性,重新建立罕见肥胖遗传性疾病患者的能量消耗和食欲控制,减少饥饿感、降低体重。2020年12月,该药被FDA批准用于因阿黑皮素原(POMC)、前蛋白转化酶枯草溶菌素1(PCSK1)或瘦素受体(LEPR)基因缺陷导致肥胖的成人和6岁以上儿童的慢性体重管理。

       值得一提的是,MC4R是公认的治疗肥胖的药物靶点,但高选择性和安全的MC4R激动剂的开发依然极具挑战。过去的30年中,礼来的LY2112688、诺和诺德的MC4-NN-0453和阿斯利康的AZD2820等MC4R激动剂因在临床试验中药效不佳或不良反应而停药。

       此外,越来越多潜肥胖药物靶点被发现。例如,2021年1月,中科院生物物理研究所卜鹏程、阎锡蕴院士团队在Advanced Science杂志上在线发表了题为 《CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure》的研究成果。该研究创新性发现膜受体分子 CD146 在脂肪细胞分化、脂质代谢及能量稳态中的作用,并提出了抗 CD146 抗体 AA98 治疗肥胖的靶向治疗策略。

       2021年2月,空军军医大学(原第四军医大学)基础医学院邢金良、黄启超团队在Advanced Science杂志上在线发表了题目为“AKAP1 Deficiency Attenuates Diet-Induced Obesity and Insulin Resistance by Promoting Fatty Acid Oxidation and Thermogenesisin Brown Adipocytes”的研究论文。研究首次报道敲除AKAP1可促进棕色脂肪细胞脂肪酸β氧化,增加BAT产热,进而抵抗饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。

       2021年7月,再生元基因中心的一个研究小组在Science杂志上报道,他们发现了GPR75基因的突变可以防止肥胖。再生元药物研发人员也正在利用公司的VelocImmune技术,从人源化小鼠中产生抗体,以寻找能够模仿GPR75突变体保护特性的药物。而且,2021年7月,再生元与阿斯利康达成合作,开发针对GPR75靶点小分子药物,治疗肥胖症及相关共病。

       2021年12月,暨南大学生物医学转化研究院尹芝南教授团队在Nature杂志在线发表研究成果:首次发现白细胞介素(IL-27)可以直接靶向作用于脂肪细胞,并促进脂肪细胞产热,通过燃烧脂质,燃烧卡路里减肥。

       2022年2月,香港浸会大学助理教授王凱亮 博士和香港浸会大学曾肇添中医药临床研究讲座教授卞兆祥教授团队揭示了一种名为膜1型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)的蛋白水解酶调控大脑对脂肪饮食发出饱腹感信号的机制:MT1-MMP从大脑神经元表面剪断被称为GFRAL的饱足激素GDF15受体,阻止GDF15与其结合,这反过来又使神经元免受GDF15发出的抑制食欲的饱足信号影响。而且,为了探索MT1-MMP靶点治疗肥胖症的潜力,他们采取了基因和药物干预来抑制体内MT1-MMP的活性。结果发现:在饱腹感神经元中靶向敲除MT1-MMP的转基因小鼠模型对高脂肪饮食引起的肥胖症有抵抗力。同样,通过使用特异性中和抗体对MT1-MMP进行药物干预,在各种肥胖小鼠模型(包括高脂饮食诱导的肥胖小鼠和自发性肥胖小鼠)中,包括食物摄入量、葡萄糖耐量和体重在内的代谢参数均得到明显改善。

       总结

       摩根士·丹利团队认为肥胖是“新的高血压”领域,有可能成为“下一个重磅炸 弹药物类别”,预计2030年全球减肥药物市场规模将达到540亿美元。然而,国内外已上市的减肥药物并不多,该市场还存在巨大为满足的需求。相信随着肥胖症治疗药物新靶点的不断发现,未来势必会有更多新型减肥药涌入市场。

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