近日，上海新石生物医药有限公司1类新药「NBL-020注射液」获得临床试验默示许可，单药或联合标准治疗用于治疗晚期恶性肿瘤。

       NBL-020是石药集团附属公司NovaRock发现并开发的一种抗肿瘤坏死因子2型受体（TNFR2）的全人源单克隆抗体。临床前研究显示，NBL-020具有良好的安全性、对靶细胞的亲和力较高及强效的抗肿瘤活性。在抗PD-1抗体敏感及抗PD-1抗体耐药的同基因动物模型中，NBL-020作为单一药物或与抗PD-1抗体联合使用均能抑制肿瘤生长并延长生存期。

       关于TNFR2靶点

       肿瘤坏死因子受体（TNFR）蛋白是先天/适应性免疫细胞相互协调的关键，这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色，包括启动、抑制和凋亡等。

       2型肿瘤坏死因子受体（TNFR2），又称CD120b或p75，属于TNFR超家族成员，是TNF的受体之一。TNFR2在某些免疫细胞亚群（如CD4+和CD8+ T细胞）、内皮细胞、小胶质细胞和特异性神经元亚群、少突胶质细胞、心肌细胞和人间充质干细胞上表达。此外，TNFR2在多种肿瘤细胞中也有高表达，如黑色素瘤、肠癌和卵巢癌等。而且，在肿瘤微环境中，TNFR2在Treg细胞中高表达，具有很好的特异性，是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。

       大量研究显示，TNFR2抑制剂一方面可以有效阻断TNF跟TNFR2的结合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向杀伤TNFR2高表达的肿瘤细胞，跟PD-1/PD-L1抑制剂在体内都有非常好的协同效果。而且，对于PD-1耐药的和PD-1敏感的模型，TNFR2单克隆抗体均有明显的抑瘤效果。而TNFR2激动剂则可以激活Tregs细胞，抑制效应性T细胞，进而下调免疫反应，用于治疗自身免疫疾病。

       TNFR2抑制剂

       作为当前肿瘤免疫治疗新药研究的热门靶点之一，目前国内外药企已开发出多款TNFR2抑制剂，详见下表。整体来看，TNFR2抑制剂大多处于早期临床。

       BI-1808进展较快，已进入1/2期临床。目前，BI-1808已按计划完成1/2a期试验的剂量升级部分。正在进行的研究数据显示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在剂量递增期间未观察到严重的不良事件或剂量限制性毒 性。

       BITR2101是一款TNFR2靶向单抗。2021年2月，百济神州和Boston Immune达成合作开发协议，获得后者BITR2101在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的独家开发、生产和商业化授权选择权。

       我国药企也积极布局TNFR2抑制剂市场，其中阿诺医药AN3025的临床前研究结果发表在国际免疫学会联盟 (IUIS) 的官方期刊《Frontiers in Immunology》上。结果显示：（1）AN3025可降低肿瘤微环境中的Treg细胞的比例，增加肿瘤微环境中效应性CD4+T 细胞和CD8+T细胞的浸润，上调干扰素-γ(IFN-γ) 和颗粒酶K (Granzyme K) 等免疫活化基因的表达，从而发挥抗肿瘤效应；（2）在PD1敏感的MC38和PD-1耐药的B16F10动物肿瘤模型中，AN3025单药治疗均有明显的抑瘤效果；（3）AN3025与PD-1抑制剂的联合用药在临床前研究中显示出优于单药治疗的抗肿瘤效果。

       维立志博的LBL-019是国内首 个申报临床的抗TNFR2单抗，在体外实验中可显著促进效应T细胞的活化和增殖。在小鼠肿瘤模型中，LBL-019单药即显示出显著的抗肿瘤效果，与PD-1抗体联用具有进一步的协同作用；在食蟹猴上完成的GLP临床前安全性评价显示，LBL-019最大剂量200 mg/kg下无明显毒副作用。

       先声药业的SIM-235是一款人源化TNFR2抗体。2021年AACR上公布的临床前研究结果显示：SIM-235可以有效减少Treg的增殖，同时下调Treg细胞上TNFR2的表达。在体内，SIM-235或与PD-1抑制剂的联用方案在不同肿瘤模型中都能观察到肿瘤生长的显著抑制。

       宝船生物的BC011是一款新型TNFR2非阻断治疗抗体。与其他TNFR2拮抗抗体相比，BC011在体外能够有效促进CD8+T细胞增殖。在人源化的TNFR2肿瘤同源小鼠模型中，BC011单一疗法在剂量依赖性方式下可显著抑制肿瘤生长。与人源化抗PD-1或PD-L1抗体联用，和单药相比，BC011显著提高抗肿瘤活性。此外，BC011在TNFR2人源化小鼠中显示了良好的耐受性，剂量增加到100 mg/kg仍尚未观察到副作用。

       TNFR2激动剂

       相较TNFR2抑制剂，目前全球在研TNFR2激动剂相对较少，如BioInvent International的BI-1910、高诚生物的HFB200301。其中高诚生物的HFB200301是一款同类首 创TNFR2激动剂，可有效且选择性的与TNFR2结合，并诱导CD4+ T细胞和CD8+ T细胞以及NK细胞的活化。在临床前动物实验研究中，HFB200301单药以及与抗PD-1抗体联用在小鼠肿瘤模型中均表现出显著的体内抗肿瘤活性，所用剂量在小鼠和非人灵长动物（NHPs）中耐受性良好。

       总结

       TNFR2是肿瘤和自身免疫病治疗的潜力靶点，在研药物大多处于临床早期。不过，近年来TNFR2靶向药，尤其是TNFR2抑制剂研发热度不断提升。同时，越来越多的药企开始布局TNFR2靶点。值得一提的是，我国多家药企，如阿诺医药、宝船生物等积极布局TNFR2靶点。整体来看，TNFR2靶向药研发赛道刚刚开始，未来研发机遇和挑战并存。