近日，珠海泰 诺 麦 博生物技术有限公司1类新药「TNM009注射液」首次在国内获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛）。

       癌痛是指癌症直接导致或癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，通常为慢性疼痛。疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的病症之一，据悉初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，而晚期癌症患者的疼痛发生率可达60％-80％，其中1/3的患者为重度疼痛。我国是癌症大国，据WHO国际癌症研究机构报告，2020年我国新增各类癌症病人457万人。

       癌痛主要疗法为三阶梯镇痛法，即从以NSAID为代表的非阿 片类药物（第一步），到弱阿 片类药物（第二步），再到强阿 片类药物（第三步）。其中NSAID长期使用会导致消化道出血和心血管事件发生，阿 片类药物易产生耐受性和成瘾性。整体来看，目前癌痛管理领域还存在巨大的未满足的临床需求。

       TNM009是泰 诺 麦 博生物自主研发的重组抗神经生长因子（NGF）单克隆抗体，通过Trinomab第四代抗体研发技术研发的天然全人源抗体药物，可最大限度地避免抗体的免疫原性，其主要机制是通过阻断NGF与TrkA受体结合，抑制NGF介导的疼痛信号通路，达到缓解疼痛的目的。

       临床前体内药效研究表明：TNM009可显著缓解动物的癌痛及化疗药物诱导的神经痛，且对其他多种神经痛模型也表现出良好的镇痛效果和安全性。

       关于NGF靶点

       神经生长因子（NGF）属于神经营养因子家族，几乎存在于所有脊椎动物当中，序列跨物种间保守。目前研究认为在人类及动物的胚胎和幼年体内，NGF具有促进外周感觉和交感神经元生长和分化作用。在成年人体及动物中，NGF主要在损伤、炎症等情况下调节炎症反应、敏化伤害性感受器。NGF结合伤害性感受器表面的NGF功能性受体原肌球蛋白受体激酶A （TrkA）后，可以激活胞浆ERK、PLC/PKC等信号通路，降低神经元动作电位阈值，提高神经元兴奋性，进而敏化痛觉。

       研究显发现，选择性抑制NGF，可能有助于阻断肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号进入脊髓和大脑。抗NGF单抗因此被认为是疼痛领域极具希望的下一代镇痛药物之一，具备长效安全、无成瘾性、无耐药性等优越特征。

       目前，全球已出现多款在研抗NGF单抗，不过均未被批准用于治疗人类。不过，据不完全统计，全球已经批准了两款动物用抗NGF抗体，即Zoetis公司用于治疗猫骨关节炎疼痛Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。

       • tanezumab是一种靶向NGF的人源化lgG2单克隆抗体，通过选择性抑制NGF，阻止肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。该药最初是由Rinat Neurosciences开发的，2006被辉瑞收购获得。遗憾的是，2021年3月，FDA关节炎联合咨询委员会与药物安全和风险管理咨询委员会最终以1票赞成、19票反对否决了tanezumab的上市申请，而这一决定主要是由于tanezumab可能存在重大的安全风险。

       • fasinumab是一款靶向NGF的全人化单抗，用于治疗膝或髋骨关节炎和伴有膝或髋骨关节炎的慢性腰痛患者。2016年9月，梯瓦与再生元就该药达成一项高达2.5亿美元的研发协议。但由于可能会增加关节问题，目前fasinumab已从再生元管线中剔除。

       • DS002是达石药业研发的一个靶向NGF的人源化单克隆抗体，也是国内进展最快的NGF抗体药物，已公布的1期临床试验结果显示其具有良好的安全性。DS002不诱导成瘾和耐药，而且支持8周一次的皮下给药间隔，为国内外饱受癌痛及阿 片药耐药及毒副作用困扰的肿瘤患者带来极大的福音。2022年9月，DS002针对癌症骨转移疼痛的2期临床研究启动。

       • AK115是康方生物自主开发的靶向NGF人源化IgG1亚型单抗，具有良好的结构稳定性，能以高亲和力与人体内的NGF结合，阻断其与受体相互作用，从而阻断负责感知疼痛的伤害感受器发出的信号，达到缓解疼痛的目的。同时，AK115引入消除Fc受体和补体C1q结合的Fc区氨基酸点突变，这将有助于AK115实现区别于IgG4等亚型的同靶点在研药物的更好的安全性。而且，AK115具有长效安全、无成瘾性等特征。2022年2月，该药在国内获批临床，用于治疗疼痛，包括癌痛。

       • EP-9001A是苑东生物首 个自主研发生物 1 类新药，通过选择性靶向结合并抑制 NGF，阻止来自肌肉、皮肤和器官的疼痛信号进入脊髓和大脑，具有与阿 片类药物、非甾体类抗炎药等其他镇痛药不同的全新作用机制，能够在强效镇痛的同时避免成瘾性的产生，兼具靶向性强、特异性高的特点。2021年9月，该药在国内获批临床，用于治疗骨转移癌痛。

       • SMR7694是继达石药业DS002第二款国产NGF抗体，2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。

       总结

       全球上千万癌症病人受到癌痛的困扰，市场空间数百亿美金。而国外的临床研究表明，抗NGF抗体在中高剂量的镇痛效果优于临床上常用的阿 片药物曲 马 多，且不诱导成瘾或耐受，在骨转移癌症疼痛和化疗药引起的疼痛等适应症中具有取代阿 片类和 NSAIDs 药物的潜力。

       不过，目前抗NGF抗体进展较慢，进入3期临床的tanezumab和fasinumab进展并不顺利。近年来，虽然多款抗NGF抗体取得新进展，但其前景并不没明确。我国药企也积极布局抗NGF抗体领域，其中达石药业的DS002进展较快，已进入2期临床，期待未来抗NGF抗体可以改善癌痛治疗现状。此外，除了治疗癌痛，抗NGF抗体还有望用于治疗骨关节炎等引起的疼痛。