日前，苏州鑫康合生物医药科技有限公司1类新药「XKH002注射液」在国内首次获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。

       XKH002是鑫康合生物医药自主开发的重组抗B7-H4的阻断性人源化IgG4单克隆抗体，可以有效阻断B7-H4介导的对T细胞增殖和免疫反应的抑制作用，有望治疗对PD-1/PD-L1抗体治疗不响应或者耐药的肿瘤患者。2023年2月，XKH002在美国获批临床。

       关于B7-H4及其研究进展

       B7-H4，又称B7S1，属于B7家族，是I型跨膜蛋白，由一个信号肽区、一个胞外区、一个跨膜区和一个胞内区组成，2003年首次发现。人类B7-H4 mRNA在多种组织，如肝 脏、骨骼肌、肾 脏、胰 腺、前列腺、胃、脾、肺等中广泛表达，但B7-H4蛋白却在大多数正常组织中都检测不到。

       B7-H4 广泛表达于多种肿瘤和组织，一些炎症因子的微环境能够促进肿瘤细胞及单核细胞、巨噬细胞上B7-H4分子的表达。研究发现，B7-H4在癌症发生和癌症免疫中发挥重要作用，实验证明其调节T细胞的分化，抑制其分化为效应T细胞，介导肿瘤的免疫逃逸。B7-H4阻断效应T细胞的炎症功能，减少IFNγ等细胞因子的产生，并抑制其增殖。相反，B7-H4促进Treg功能，促进IL-10等免疫抑制因子分泌。B7-H4还调节T细胞的分化，抑制其分化为效应T细胞，促进免疫抑制Tregs的产生。

       作为抗癌药研发的潜力靶标，目前全球多家药企布局B7-H4靶点，详见下表。在研B7-H4靶向药大多处于1期临床，最快处于2期临床。药物类型上，B7-H4靶向药涉及单抗、双抗、ADC。

       在研B7-H4靶向单抗中，NC-762进展较快，2021年7月其针对肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潜在肿瘤类型的1/2期临床试验启动。

       在研B7-H4靶向ADC中阿斯利康的AZD8205进展最快。AZD8205是首 个利用阿斯利康专有linker技术构建的ADC，由新型拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)-linker-B7-H4靶向抗体构成，不但可以直接杀伤B7-H4阳性肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞，还可通过旁观者效应杀死周围B7-H4成阴性的癌细胞。

       在小鼠的三阴性乳腺癌模型中，AZD8205单次静脉给药就获得了69%的总缓解率，36%达到了完全缓解。在B7-H4高表达和DNA损伤修复缺陷的肿瘤模型中，还表现出更强的抗肿瘤活性。

       2023年AACR公布的数据显示：在PARP抑制剂耐药或低B7-H4表达PDX模型中，AZD8205联合AZD5305比单一疗法表现出更高的抗肿瘤活性。而且，AZD8205与抗PD-L1抗体联用时同样增强了抗肿瘤疗效。

       Mersana Therapeutics的XMT-1660、豪森药业的HS-20089和Seagen的SGN-B7H4V均处于1期临床。其中XMT-1660是Mersana利用其专有Dolasynthen平台和DolaLock技术开发的ADC，其药物与抗体比率为6，有效载荷是Mersana的DolaLock微管抑制剂，具有可控的旁观者效应。

       2022年9月，XMT-1660被FDA授予治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的快速通道认定。

       HS-20093是目前进展最快的国产B7-H4靶向ADC，临床前研究中在体外和体内抑制表达B7-H4的肿瘤细胞生长，2021年11月启动1期临床。

       在研B7-H4靶向双抗中GEN-1047进展最快，该药是一款利用DuoBody平台设计的靶向CD3/B7-H4的双特异性抗体，目前处于2期临床。

       和铂医药开发了两款B7-H4靶向双抗，其中HBM7008是首 个B7-H4/4-1BB双抗，目前处于1期临床。HBM7008由和铂医药创新的免疫细胞衔接器HBICE平台开发，具有独特的肿瘤表达特异性和免疫调控活性，有望在PD-L1阴性或对PD-1/PD-L1免疫治疗药物耐药性的患者中产生更好的疗效。此外，凭借新型生物学作用机制及双抗设计，HBM7008还有望避免4-1BB可能引发的肝毒 性风险。

       2023年2月，和铂医药与Cullinan Oncology签订授权及合作协议，授予Cullinan Oncology在美国（包括哥伦比亚特区和波多黎各）开发及商业化HBM7008的独家许可权，交易金额达6.25亿美元。

       HBM7004是B7-H4/CD3靶向双抗，采取独特的2+1非对称结构设计和更安全的CD3 结合域，目前处于临床前阶段。

       总结

       与同家族B7-H3靶点相比，B7-H4靶点在研药物数量和进度均较慢，但近年来B7-H4靶向药研发也逐渐火热起来。在研B7-H4靶向药药物类型多样，我国和铂医药、豪森药业、鑫康合生物医药等企业均在积极布局，其中和铂医药的HBM7008已顺利出海。期待未来B7-H4靶点可以有药物早日获批上市，造福广大肿瘤患者。