由于各种原因，药品短缺正困扰着各国药政当局和患者群体。2023年6月初发生的FDA快速允许中国山东齐鲁制药向FDA出口抗癌药是这种大背景下的典型事件。

       美国药品短缺情况现状如何？美国FDA如何应对这种持续加剧的药品短缺困局？这也是中国制药同仁关心的一个话题。近期，FDA发布了2022自然年度的《report to congress-drug shortages》，详细介绍了涉及药品短缺的监管法规、报告使用的信息来源、FDA应对药品短缺采取的策略和建议结论等。本文将选择介绍这份报告要点并进行解析，以有助于中国医药同仁对此问题的认识。

       第一部分：这份药品短缺报告出台的背景

       为了应对药品短缺，2012年7月9日颁布了《FDA安全与创新法案》(FDASIA)。FDASIA第10章主要讨论解决药品短缺问题，自颁布之日起生效，并对美国联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)进行了修订，增加了第506C-1节，要求食品药品监督管理局(FDA或药政当局)向国会提交药品短缺年度报告。因此，FDA提交本年度报告是为了履行第506C-1节规定的义务。

       具体而言，本报告涵盖如下内容:

       •   提供药物短缺的背景信息以及FDA为解决这些问题所做的努力;

       •   回应第506C-1节所列的具体问题;

       •   包括反映FDACBER和CDER在2022自然年度收集和评估的数据的分析;

       •   总结FDA认为将有助于解决未来药品短缺的一些重要的正在进行的活动;

       •   本报告的末尾在一个附录中包括了定义列表，以及三个附加附录；信息涵盖关于药物短缺年度报告的法定术语和CBER、CDER提供的数据。

       第二部分：美国药品短缺的基础数据

       药物短缺会对向患者提供所需的治疗产生严重和直接的影响，因此预防药物短缺是FDA的首要任务。在药物短缺危机最严重的时候，CDER追踪的新药短缺数量翻了两番，从2005年的约61种短缺增加到2011年的250多种。图1显示了2010年至2022自然年的新药短缺数量。每个自然年的新药短缺数量已从2011年250种的高点下降到2022年的49种。

图1

       尽管自2011年以来，由于包括FDA在内的许多团体的努力，新药短缺的数量有所减少，但药品短缺继续对公共卫生构成真正的挑战，特别是当短缺涉及治疗癌症、提供肠外营养或解决另一种严重医疗状况(如抗生素短缺)的关键药物时。尽管在过去的几年里，新的短缺已经趋于平稳，但2022年由于药品短缺明显是充满挑战的一年。FDA已经看到国内和国外的制造商继续面对质量问题，并与产能受限作斗争。此外，对用于治疗COVID-19、呼吸道合胞病毒(RSV)和季节性流感等传染病的一些产品的需求也发生了巨大而迅速的变化，这给药品供应链带来了额外的压力，使FDA和制造商更难以避免药品短缺。

       短缺可能会延迟或不能对患者提供所需的护理，从而造成医疗护理的潜在失误。药物短缺还可能导致医护人员不得不使用二线替代药物；与短缺的药物相比，这些替代药物的效果可能较差，或带来额外的风险。如下所述，在现有的法律和监管框架内工作，FDA使用了各种方法来防止短缺，并与制造商和其他利益相关者合作。FDA对亚硝胺杂质的调查是药政当局如何继续采取措施确保药品安全的一个例子，同时通过使用加速审评和加速检查等工具来努力减轻和防止未来的药品短缺。

       在2022年，FDA与制造商合作，成功避免了大量药物短缺，帮助防止了222种药品短缺。看一下近年来数据的对比，FDA在2020年帮助防止了199种药品短缺，在2021年帮助防止了317种药品短缺。关于FDA预防药品短缺的历史信息，参见图2。图2显示了FDA从2010年到2022年预防的药品短缺数量。

图2

       第三部分：美国应对药品短缺的法规和工作机制

       美国政府颁布了许多指令法案来帮助FDA解决药品短缺问题，下面是4项主要的工作内容:

       •   行政指令13588 -减少处方药短缺

       •   美国FDA安全与创新法案(FDASIA)

       •   《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》(CARES Act)

       •   跨部门药品短缺工作小组

       A.行政命令13588 -减少处方药的短缺

       为了应对药品短缺的急剧增加，美国总统于2011年10月31日发布了第13588号行政命令，承认：药品短缺对公众健康构成了严重且日益严重的威胁，会危及患者安全，并加重医生、医院、药剂师和病人的负担，增加医疗保健费用。该行政命令承认需要采取多方面的方法来解决导致药品短缺的诸多不同因素。行政命令指示FDA应采取措施，包括酌情加快药品申请的审评速度，并要求制造商提前提供可能导致某些药物短缺的生产停产通知，以帮助预防和减少当前和未来救命药物供应的中断。

       B . FDASIA

       随着2012年7月9日FDASIA的颁布，FDA被赋予了与解决药品短缺相关的重要新权力。例如FDASIA第1001条修订了FDCA，通过要求大多数支持生命、维持生命和治疗的处方药的制造商，扩大早期通知规定的范围，或用于预防或治疗使人衰弱的疾病或病症(无论批准或未批准)，通知FDA永 久停产或暂时中断生产，这可能导致药物在美国的供应有意义的中断。此外，经FDASIA修订的FDCA允许FDA通过法规要求生物制药公司提前通知生产中的此类停产或中断。

       经FDASIA修订的FDCA要求FDA向未按照FDCA第506C条通知FDA的公司发送不合规信函。FDA已发送了10封此类信函，其中包括2022年的一封不合规信函。

       FDASIA关于处方药短缺的其他要求包括改善FDA关于短缺的内部和外部沟通机制，改善FDA和DEA之间关于管制物质短缺的沟通，以及制定战略计划以加强FDA对预防和减轻药物短缺的响应。

       C.冠状病毒影响的援助、救济和经济安全法案（CARES ACT）

       《冠状病毒影响的援助、救济和经济安全法案》于2020年3月27日签署成为法律，以帮助应对COVID-19大流行，并缓解COVID-19对经济的影响。此外，《冠状病毒影响的援助、救济和经济安全法案》修订了FDCA，以包括旨在增强FDA识别、预防和减轻可能的药物短缺的能力的权力，其中包括增强FDA对药物供应链的监督能力。加强FDA识别、预防和减轻药品短缺能力的具体授权包括:

       •   对FDCA第506C(a)条的修订，扩大了对某些药物制造商的要求，要求他们向FDA提供可能导致供应中断的永 久性停产和中断生产的信息。

       •   修订FDCA第506C(g)条，要求FDA优先考虑并酌情加快对某些药品申请和检查的审核，这些申请和检查有助于减轻或防止第506C(a)条所涵盖的药物短缺。

       •   在FDCA中增加了第506C(j)条，要求FDCA第506C(a)条所述药物的制造商或药物中用于制剂或给药的任何活性药物成分(API)或任何相关医疗器械的制造商酌情制定、维护和实施冗余风险管理计划，以识别和评估药品供应的风险，适用于生产药品或原料药的每个企业。

       •   对FDCA第510(j)条的修订，要求根据FDCA第510条注册的药品制造商每年报告其药品制造、制备、生产、组合或加工用于商业销售的每种药物的数量。

       这些修正案于2020年9月23日生效。

       D. 成立跨部门药品短缺工作小组

       2018年6月，应31名美国参议员和104名众议院议员的请求，食品和药物专员成立了跨部门药品短缺工作小组，以确定药物短缺的根本原因，并提出解决这些问题的建议。工作小组全面审查了药品短缺的所有驱动因素，并确定了今后预防或减轻短缺的潜在方法。为了确保FDA不会忽视任何驱动因素或解决方案，工作组不仅包括FDA的高级领导，还包括来自几个联邦机构的领导，包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)和退伍军人事务部(VA)。

       CMS和VA共同为数百万美国人提供或支付处方药。国防部、联邦贸易委员会和(隶属于美国卫生与公众服务部的)备灾与应对助理部长办公室也派代表参加了工作组。

       工作组于2018年11月27日通过公开会议邀请公众参与；建立了接收评论的摘要；并邀请利益相关方参加一系列聆听会议。2019年10月，工作组发布了《药物短缺:根本原因和潜在解决方案》报告，确定了药物短缺的根本原因，并为政府和行业提供了解决这些问题的建议。该报告于2020年2月21日更新，其中包括关于产量增加和短缺后供应恢复的经济分析内容的修订意见。虽然工作组的工作以报告结束，工作组本身不再开会，但FDA定期召开内部会议，以监测和讨论潜在的和正在进行的短缺。

       第四部分：FDA在2022年度采取的应对药品短缺措施

       为了应对药品短缺，FDA在2022年度采取了很多积极措施，下面选择典型信息摘编如下：

       ◆在2022年，FDA收到了来自150家不同制造商的1293种潜在药物和生物制品短缺情况的通知。FDA继续看到更多的遵守通知要求，越来越多的制造商每年向FDA通报潜在的短缺问题。

       ◆加强了各部门沟通力度。例如CDER/OC和FDA监管事务办公室(ORA)的现场调查人员对FDA对药物短缺的迅速反应至关重要。这两个小组在药品短缺方面有各自的职能。首先，CDER/OC与DSS就该办公室内正在审查的关于警告信和其他监管或执法行动的建议进行沟通;这种沟通有助于确定供应是否可能受到影响，以及是否应采取额外措施以尽可能减轻潜在的短缺。其次，ORA的实地调查人员通常在生产设施进行检查，并向CDER报告他们的发现。这些程序对FDA预防和减轻潜在药物短缺的努力至关重要。

       ◆加快FDA对试图恢复生产的受影响制造商提交的材料的检查和审查;

       ◆加快FDA对有兴趣开始新生产或增加现有短缺产品生产的竞争实体提交的检查和审查;

       ◆加快放行受CBER或CDER监管的大量特定许可生物产品；

       ◆审查延长到期日的请求;

       ◆对医疗必需药品的新来源实行临时管理灵活性;

       估计2023年6月初紧急允许山东齐鲁制药抗癌药进入美国市场，就是这样操作的典型案例。

       ◆制定风险缓解措施，以便在未达到质量保证要求的情况下放行单个批次的药品。

       ◆FDA在2022年加快了对199份申报材料的审查。

       ◆为了解决2022年药品短缺问题，FDA对30家企业进行了优先检查。

       ◆改进FDA和DEA之间关于受控物质潜在短缺的协调和沟通的条款。为了帮助简化和改善沟通，FDA和DEA制定了一份谅解备忘录。2022年一年期间，DSS就潜在的短缺情况与DEA联系了20次。

       ◆为了应对药品短缺，实施灵活监管。例如在2022年，FDA在87个案例中行使了监管灵活性和自由裁量权，影响了76种产品FDA运用监管灵活性和自由裁量权来防止或减轻短缺。例如:

       -过滤器配备了去除颗粒物质的产品；

       -在将产品投放市场之前，完成了对产品质量或鉴别的额外测试，例如建立第三方生产监督，监督质量问题。

       ◆如果药品制造商未按照法规及时上报停产信息，FDA会发出不合规信函以提醒和督促。例如自2014年以来，FDA已根据第506C(f)条发布了10份不合规函。FDA于2014年发出了前两封此类信函，2016年又发出了两封此类信函，2018年发出了三封，2019年发出了一封，2021年发出了一封，2022年发出了一封。2022年2月2日，FDA向百时美施贵宝公司发出了一封信。FDA发出的信函和从制造商收到的回复可在FDA的网站上查阅。

       ◆来自CDER药品短缺数据库的数据显示，随着时间的推移，新的短缺数量显著减少。自2012年FD&C第506C(a)条规定的通知要求颁布以来，新短缺的总体趋势有所下降。尽管在过去几年中数量略有增加，但通知仍然有助于防止短缺。2020年有43个新药短缺，2021年有41个新药短缺，2022年有49个新药短缺。

       另一个值得注意的数据点是，与往年相比，尚未解决的持续短缺的数量。截至2022年12月31日，FDA已经确定了86个正在进行的CDER和CBER跟踪短缺。这一数字在过去几年中一直保持稳定;2020年有86个持续短缺，2021年有83个持续短缺。图3展示了每个自然年(从2013年到2022年)的年度持续药物短缺数量。

图3

       在2022年，FDA努力解决和防止药品短缺，包括采取措施，鼓励使用质量管理成熟度(QMM)实践，加快对猴痘相关生物制剂的审查，并与国外监管机构合作。这些和其他努力，如下所述，有助于确保基本产品的充足供应，即使在这个需求增加的时候，也代表了FDA许多办公室审查人员的奉献努力。

       第五部分：FDA在2022年度采取的主要措施

       A.积极推行质量管理成熟度QMM

       CDER致力于建立一个计划，以激励药品制造商投入实施QMM。QMM实践帮助药品制造商减少供应链中断的可能性(由供应减少或需求增加引起)，并导致降低成本，提高客户满意度和更高的操作效率。CDER在2022年 QMM的具体成就包括:

       •   CDER完成了两个评估最 佳实践的试点项目，并制定了区分质量管理水平的框架。

       •   CDER发布了一份关于QMM的白皮书，强调了该项目对不同利益相关者(患者、供应商、付款人、采购人、药店和制药商)的好处，并确定了影响项目发展的关键因素。

       •   CDER举办了QMM公开研讨会(全球2000名与会者)，分享了试点项目的经验，并为FDA提供了征求反馈的机会。在400多名参加研讨会调查的与会者中，99%的人认为药品或原料药的购买者应该“考虑生产它们的工厂的质量管理”。

       •   关于质量基准研究的同行评议期刊文章(基于与Dunn & Bradstreet和圣加仑大学的合作)发表了QMM试点(国产成品剂型和国外原料药试点)的经验教训。

       •   FDA咨询委员会召开会议，一致投票赞成CDER建立质量管理体系，工作正在积极进行中。

       B.加快对猴痘生物制剂的审查

       在2022年5月下旬，在美国报告猴痘疫情之后，FDA/CBER与其HHS合作伙伴加快了原计划于2022年秋季向FDA提交的生产补充申请，以促进JYNNEOS、天花和猴痘活疫苗、非复制疫苗的生产，用于预防天花和猴痘疾病的18岁及以上成年人确定为天花或猴痘感染的高风险。在2022年5月收到JYNNEOS制造商Bavarian Nordic的补充申请后，FDA立即加快了审查速度，其中包括在2022年7月1日至7月8日期间对丹麦的生产设施进行检查。

       在检查完成后，FDA完成了对验证产品质量所需信息的评估，确定疫苗符合其质量标准，并于2022年7月26日批准了JYNNEOS的补充生物制剂许可申请。鉴于新出现的公共卫生需求，FDA促进了预先向美国运送生产的剂量，并在美国分发和管理在欧洲工厂生产的额外剂量，以帮助应对猴痘爆发。

       C.与国外的监管机构合作

       2022年，美国和国外制造商的药品短缺，人们仍然担心供应链和对海外制造的依赖。FDA继续与国外监管机构的同事密切合作，并直接与制造商合作，以了解未来对供应中断可能产生的影响。FDA目前没有意识到亚洲或其他地区出口限制造成的短缺，尽管FDA继续监测与出口药品，原材料和组件相关的供应的任何影响。如果情况发生变化，FDA将继续依靠其与国外同行建立的关系来通知短缺监测计划，通知公众并减轻供应限制的影响。

       D.应对Covid -19相关短缺风险

       COVID-19大流行增加了短缺的风险，因为住院患者，特别是危重患者对药物的需求突然增加。事实上，在2022年，根据对短缺药品类型的评估，FDA注意到用于治疗COVID-19和其他传染病的某些药物的需求增加，特别是儿童用药的短缺。

       为了应对这一风险，在2022年，DSS要求制造商不仅要评估他们的整个供应链(包括关键的起始材料、原料药、包装成分和成品剂型)，还要就出现的任何新问题进行沟通。此外，尽管如上所述，制造商被要求通知FDA某些永 久性停产和生产中断，但FDA也在2022年要求制造商自愿提供额外信息(包括库存水平、生产计划和分销数量)，以更好地了解供应链。虽然制造商没有被强制要求提供这些信息，但它对FDA防止药品短缺的工作非常有价值。

       E.应对需求的突然增长

       虽然大多数药物短缺与质量和GMP问题有关，但一些药物短缺是需求增加的结果。FDA通常不会收到药品制造商关于需求突然增加的通知或足够的信息(与供应中断导致的药物短缺相反)，如果收到这些通知或信息，将使FDA能够协助预防或减轻由需求增加导致的药物短缺。

       第六部分：报告结论和对未来展望

       药品短缺仍然是美国一个重大的公共卫生问题，也是FDA的首要任务，特别是在COVID-19大流行期间。虽然在防止许多药物短缺方面取得了重要进展，但FDA将继续努力确保美国患者能够获得他们需要的药物，并确保供应链体系更加稳健。

       第七部分：笔者浅显感悟

       ---应对药品短缺，中国高层立法不足。虽然在2019年修订发布的《药品管理法》上面有促进药品供应的条款，但是属于原则性规定，具体措施缺失。

       ---到目前为止，在国家药监局官方无针对药品短缺的专门主题网页，信息分散。

       ---从国务院下属部委层面看，应对药品短缺的工作权限分散在工信部、卫健委和药监局。但是跨部委协调机制不畅通。

       ---国家药品短缺目录和各省药品短缺目录不健全；据统计，目前只有少数省份发布本省药品短缺目录。

       ---中药短缺很大程度上来自药材价格上涨，但是由于药材属于农产品，缺乏价格约束机制，目前药材价格上涨导致中成药短缺，已经非常明显。

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       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。