9月27日，银诺医药递交的「苏帕鲁肽注射液」上市申请获CDE受理。苏帕鲁肽是一种人源化长效GLP-1受体激动剂，通过促进胰岛素分泌和胰岛β细胞再生发挥作用，被开发用于治疗2型糖尿病、肥胖、NASH等代谢性疾病。

       今年1月，银诺医药宣布苏帕鲁肽治疗糖尿病的两项3期临床试验YN011-301、YN011-302在前24周双盲治疗期达到主要疗效终点。其中YN011-301研究旨在评估苏帕鲁肽单药治疗在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中疗效和安全性。该研究持续52周，其中前24周为多中心、随机、双盲、安慰剂对照治疗期，后28周为苏帕鲁肽开放治疗期。

       结果显示：苏帕鲁肽单药治疗可以有效降低在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖。具体数据为：经24周治疗，1mg苏帕鲁肽组和3mg苏帕鲁肽组受试者平均HbA1c较基线下降分别为1.73%和2.15%，显著优于安慰剂组。其中1mg剂量组中平均HbA1c下降至＜7%的受试者占比达56%。3mg剂量组中平均HbA1c下降至＜7%的受试者占比达68%。而且，除了血糖，空腹血糖、餐后血糖、空腹体重和BMI等其他有效性指标在经过苏帕鲁肽治疗后也呈现出良好的改善趋势。

       YN011-302研究旨在评估苏帕鲁肽联合二甲双胍在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，持续52周，其中前24周为多中心、随机、双盲、安慰剂对照治疗期，后28周为苏帕鲁肽开放治疗期。

       结果显示：苏帕鲁肽联合二甲双胍可以有效降低二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖。具体数据为：经24周治疗，每周注射3mg苏帕鲁肽联用二甲双胍的受试者实现平均HbA1c较基线下降1.81%，显著优于安慰剂组。而且，3mg剂量组中平均HbA1c下降至＜7%的受试者占比达58%，显著高于安慰剂组。此外，患者的空腹血糖、餐后血糖、空腹体重和BMI有效性指标在经过治疗后也呈现出良好的改善。

       安全性方面，上述两项研究中出现的不良事件均主要为腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状，程度均为1-2级，且多为一过性的不良反应。而且，两项研究中低血糖发生率都不高。

       笔者推测此次苏帕鲁肽申报的适应症是单药或联合二甲双胍治疗2型糖尿病。若顺利，苏帕鲁肽有望成为首 个国产自主知识产权、人源长效GLP-1受体激动剂。

       GLP-1受体激动剂是市场占有率非常大的一类2型糖尿病药物，GLP-1研究领域的奠基人和杰出领袖之一，加拿大多伦多大学的Daniel Drucker教授预言，GLP-1类药物有望取代胰岛素成为糖尿病治疗的主线药物。

       目前，我国已批准多种GLP-1受体激动剂（此处不包括复方制剂和生物类似物）用于治疗2型糖尿病，如豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽（2019/05）、诺和诺德的利拉鲁肽（2011/03）和司美格鲁肽（2021/04）、仁会生物的贝那鲁肽（2016/12）、礼来的度拉糖肽（2019/02）、赛诺菲的利司那肽（2017/09）、阿斯利康的艾塞那肽（2009/05）。其中仅聚乙二醇洛塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽和艾塞那肽微球属于长效GLP-1受体激动剂。

       鉴于我国庞大的2型糖尿病患者体量，以及GLP-1受体激动剂的市场潜力，越来越多的药企开始布局长效GLP-1受体激动剂市场。目前国内有多款新型长效GLP-1受体激动剂进入3期临床，如银诺医药的苏帕鲁肽、信达生物/礼来的IBI362、鸿运华宁的格鲁塔株单抗、常山药业的艾本那肽、礼来的Retatrutide、中外制药株式会社/礼来的Orforglipron、先为达生物的Ecnoglutide（XW003）。

       IBI362是信达生物制药与礼来制药共同开发的一款GLP-1受体/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂，不仅可以通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝 脏脂肪代谢。目前，该药4 mg和6 mg在中国超重或肥胖（GLORY-1）受试者和2型糖尿病（DREAM-1和DREAM-2）受试者中的三项3期注册研究正在进行中。

       格鲁塔珠单抗是鸿运华宁采用独特专有的GPCR抗体技术平台，自主开发的全新长效GLP-1抗体激动剂，被开发用于治疗2型糖尿病和肥胖症。已有临床数据显示：格鲁塔珠单抗具有良好的安全性和降糖效果，半衰期超过1周，有望开发成为超长效（2周甚至每月1次给药）的降糖药物。

       艾本那肽是一种长效GLP-1受体激动剂，是利用药物亲和力偶合物（DACTM）技术，将艾塞那肽进行化学修饰后，与重组人血 白蛋白结合形成的一个全新的稳定化合物，每周注射一次。今年9月，常山药业宣布艾本那肽治疗2型糖尿病的两项3期研究成功。主要疗效分析提示，试验组和安慰剂组双盲治疗24周后，统计数据表明试验组相对于安慰剂组的优效性成立。

       Retatrutide 是一种葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂。今年6月，礼来宣布Retatrutide 用于减重的2期临床研究的达到主要终点：治疗24周时，Retatrutide (1mg、4mg、8mg 或 12mg) 在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中达到疗效评估的主要终点，平均体重减轻17.5%。次要终点方面，在治疗48周时，接受每周注射12mg Retatrutide 治疗的受试者平均体重减轻24.2%。而且，Retatrutide安全性良好，最常见的不良事件是胃肠道不良事件。

       Orforglipron是一款口服非肽类GLP-1受体激动剂，由中外制药株式会社发现，2018年授权给礼来。已公布的2期临床研究结果显示：肥胖或超重成年人接受Orforglipron治疗36周后平均体重减轻了14.7%。今年8月，该药用于减重的3期临床试验启动。

       Ecnoglutide是一种具有偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂，经优化提高生物活性，降低生产成本，并满足每周给药一次。在1期和2期临床研究中，Ecnoglutide表现出良好的安全性和耐受性，且2型糖尿病患者和肥胖症患者均有获益。

       整体来看，虽然国内多款GLP-1受体激动剂处于3期临床，但适应症部分药物的适应症更倾向于减重。从临床试验进度来看，常山药业艾本那肽治疗2型糖尿病的3期临床虽然也已取得积极结果，但却晚于银诺医药的苏帕鲁肽。期待苏帕鲁肽这款长效GLP-1受体激动剂可以早日获批上市，造福广大2型糖尿病患者。