近日，再鼎医药1类新药「ZL-1218注射液」的临床试验申请获CDE受理。据公开资料，ZL-1218是一款针对实体瘤的新型抗CCR8抗体。

       2022 AACR上公布的临床前数据显示：在携带同基因肿瘤的人CCR8敲除小鼠模型中，ZL-1218可减少肿瘤内Treg细胞，从而以剂量依赖性方式显著抑制肿瘤生长。再鼎医药积极探索ZL-1218在联合免疫治疗中的潜力，检测发现ZL-1218联合抗PD-1时抗肿瘤活性增强。

       关于CCR8及其靶向药进展

       CCR8是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，是CC类趋化因子CCL1的唯一受体。研究发现，CCR8在肿瘤浸润Treg细胞上特异性表达，但在外周血Treg细胞或正常组织上基本不表达。

       CCR8的配体CCL1是由T淋巴细胞、单核细胞等分泌的小分子糖蛋白，被释放到肿瘤微环境后可以激活肿瘤细胞上的CCR8受体，实现癌细胞的增殖、迁移和凋亡抵抗。而且，CCL1可以募集Treg细胞到肿瘤生态位，导致CD4+T细胞转化为Tregs。Tregs是一组特异性CD4阳性淋巴细胞，其功能是抑制过度和不受控制的免疫反应，在肿瘤微环境中主要负责抑制攻击肿瘤的免疫细胞的免疫反应。

       与全身和/或正常组织的Tregs细胞相比，肿瘤中的Tregs细胞高度激活，且编码CCR8基因的表达会高度增加。研究发现，CCR8控制肿瘤浸润Tregs细胞的免疫抑制功能，阻断CCR8可以耗尽Tregs细胞，可提高抗肿瘤免疫的反应。

       CCR8被认为是肿瘤免疫治疗潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已研发出多款新药，详见下表。在研CCR8靶向药大多为单抗，主要被开发用于治疗实体瘤。研发进度上，BMS-986340、SRF114、S-531011和LM108进展相对较快，处于1/2期临床。

       具体品种上，BMS-986340是BMS开发的一款CCR8单抗，通过去岩藻糖基化增强ADCC。该药是全球进展最快的一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物，2021年5月启动一项新的1/2期临床研究，评估其联合O药对多种实体瘤的治疗效果。

       礼新医药的LM108是国内首 款获批临床的CCR8靶向抗体，在MC38肿瘤模型中可选择性消耗肿瘤浸润性Tregs。在CT26同基因肿瘤模型中，LM-108鼠替代抗体单独或与抗PD-1抗体联合显著抑制肿瘤生长。

       艾美斐医药的IPG7236是全球第一款进入临床研究阶段的CCR8靶向小分子拮抗剂，2021年8月在美国获批临床。临床前研究显示，IPG7236可显著抑制多种肿瘤的生长（肿瘤抑制率超过70%），具有广谱抗肿瘤活性，且与PD-1抗体药协同增效。

       普米斯的PM-1024是一款CCR8/TIGIT靶向双抗，临床前研究显示其与 CCR8/TIGIT 双阳性细胞有很强的ADCC活性，但对CCR8和TIGIT单阳性细胞的活性要弱得多。而且，该药在体内具有显著的抗肿瘤疗效，与相应的单特异性药物相比，其抑制肿瘤生长的效果相似或更好。

       值得一提的是，近年来全球药企围绕CCR8靶向药达成数项交易：2020年9月，吉利德与Jounce Therapeutics达成协议，获得JTX-1811项目的独家研发许可；2021年2月，Surface Oncology从Vaccinex引进SRF114；2021年12月，FibroGen与高诚生物达成合作，对HFB1011行使独家许可选择权。

       总结

       CCR8是近年来肿瘤免疫治疗领域非常受关注的新靶点，国内外药企积极布局。目前，CCR8靶点尚无产品获批，但已有多款进入临床试验阶段，且在多项试验中显示出抗肿瘤活性。我国药企在CCR8领域表现可圈可点，礼新医药的LM108可谓处于第一梯队，而且国内药企还研发出了CCR8靶向小分子药物和双抗。期待CCR8靶点早日迎来首 款药物，造福实体瘤患者。