1月3日，阿斯利康的「DS-8201a」被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于治疗肿瘤存在激活HER2（ERBB2）突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者。

       DS-8201a（德曲妥珠单抗，Enhertu/优赫得）是一种以HER2为靶点的新一代ADC，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德卢替康（deruxtecan，DXd）组成。截至目前，DS-8201a已在美国获批多个适应症：既往接受过两种或以上抗HER2疗法的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌（2019.12）；既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌（2021.01）；既往接受过一种抗HER2靶向疗法的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌（2022.05）；既往接受过系统治疗的无法切除或转移性HER2突变阳性成人非小细胞肺癌（NSCLC）（2022.08）；无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌（2022.08）。

       DS-8201a（Enhertu）最早由第一三共开发。2019年3月，阿斯利康与第一三共就该药达成一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作。Enhertu上市后市场表现不错，2020年至2022年其全球销售额分别为2.75亿美元、4.26亿美元、12.6亿美元。2023年Enhertu销售额持续增长，前三季度销售额高达16.52亿美元。

       在国内，DS-8201a（德曲妥珠单抗）最早于2023年2月被NMPA批准单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。今年7月，该药在国内获批第二个适应症：既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

       DS-8201a是FDA批准的第一个用于治疗HER2突变阳性非小细胞肺癌的药物。世界肺癌大会（WCLC 2023）上公布的DESTINY-Lung02研究结果证实DS-8201a在HER2突变NSCLC经治患者中显示出强大且持久的疗效和可管理的安全性特征。具体数据为：盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的5.4mg/kg DS-8201a治疗组的客观缓解率（ORR）为49.0%，中位无进展生存期（mPFS）达9.9个月，中位总生存期（mOS）达19.5个月。此次DS-8201a二线治疗不可切除或转移性HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症被CDE纳入突破性治疗程序，将加速该适应症在国内的获批进度。

       肺癌是第二常见恶性肿瘤。据全球癌症流行统计数据，2020年全球肺癌新发病例约220.7万例，约占所有癌症病例的11.4%。2020年全球肺癌死亡约179.6万例，约占所有癌症死亡病例的18%。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，约占所有肺癌的85%。

       HER2是NSCLC新兴的驱动基因，其变异类型包括突变、扩增和蛋白过表达，在NSCLC中的发生率分别为1%-6.7%、2%-22%和7.7%-23%。其中HER2突变常见于腺癌和腺鳞癌，最常见的突变形式是酪氨酸激酶结构域中的20外显子插入。HER2突变在亚洲人群中发生率较高，约为1.4%-6.7%，而其在欧美NSCLC患者中发病率为1%-3%。

       与HER2野生型患者相比，HER2突变NSCLC患者生存率较差。约47%的HER2突变NSCLC患者在初诊或接受治疗中就被诊断存在脑转移。目前，临床上对于HER2突变NSCLC的探索集中在抗HER2治疗。但研究发现，既往的抗HER2治疗方案对HER2突变NSCLC患者的整体疗效获益并不理想，mPFS为3.2个月-6.9个月，ORR为15.6%-44%。总体来看，HER2突变NSCLC治疗领域还存在很大为满足的市场需求。

       除了DS-8201a，全球还有几款药物被开发用于治疗HER2突变NSCLC，如Spectrum Pharma的poziotinib（波齐替尼，HM781-36B）、恒瑞医药的艾瑞妮、三生国健的伊尼妥单抗。

       poziotinib是一款泛-HER酪氨酸激酶抑制剂，能不可逆地阻断所有HER家族酪氨酸激酶受体的信号传递。WCLC 2023上公布的Poziotinib三线治疗HER2 20外显子插入NSCLC的ZENITH20研究数据显示：69名患者接受Poziotinib 16mg每日一次作为三线或更后续的全身治疗，IRC评估的ORR为30%（21/69），超过整个研究定义的17%的临床意义阈值。中位DOR为5.5个月，中位PFS为5.6个月。而且，poziotinib疗效与既往治疗的类型和顺序无关。遗憾的是，2022年11月，FDA拒绝批准poziotinib用于治疗先前接受过治疗、携带HER2外显子20插入突变（Ex20ins）的局部晚期或转移性NSCLC。

       Pyrotinib是恒瑞自主研发，且拥有知识产权的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被NMPA批准三个适应症，即联合卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗；HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的新辅助治疗；HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗。此外，艾瑞妮还被开发用于HER2突变NSCLC的一线、二线、三线治疗。

       中国医学科学院肿瘤医院王燕教授在《Thorac Cancer》杂志上发表的"Pyrotinib联合抗血管生成药物治疗HER2变异的晚期非小细胞肺癌：一项回顾性真实世界研究"数据显示：2015年11月30日至2022年1月31日，107例(表1)HER2变异的晚期NSCLC患者接受了艾瑞妮联合抗血管生成药物作为二线或后线治疗。截至2022年5月13日，82例患者经历了PFS事件。21例患者出现部分缓解(PR)，80例患者疾病稳定(SD)，6例患者在治疗开始1个月内出现疾病进展(PD)。患者的ORR为19.6%(21/107)，DCR为94.4%(101/107)，中位PFS为7.13个月(95% CI：6.26-8.01) ，中位OS为19.50个月(95% CI: 12.83-26.17)。安全性方面，最常见的3级或以上治疗相关不良事件包括腹泻(17.6%)、高血压(11.0%)、恶心(3.3%)等。这表明Pyrotinib联合抗血管生成药物有望为晚期HER2变异NSCLC提供新选择。

       伊尼妥单抗是我国第一个自主研发、Fc段修饰和生产工艺优化的创新抗HER2单抗，已被批准联合化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌。2023 ASCO上公布的伊尼妥单抗联合Pyrotinib治疗HER2突变NSCLC的开放标签、Ib期研究数据显示：2021年8月6日至2022年8月25日，该研究共入组48例患者，Pyrotinib240 mg和320 mg剂量递增期未发生DLT。选择Pyrotinib320 mg作为扩展剂量。44例患者被纳入疗效分析，中位PFS为5.5个月，ORR和DCR分别为36.6%和85.4%。最常见治疗相关不良反应为腹泻、皮疹和呕吐。不良反应一般为1-2级，仅7例患者报告了3级不良反应。