2月21日，默沙东的「Belzutifan片」被CDE拟纳入优先审评，用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）综合征相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。

       VHL综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，由位于染色体3p25.3上的VHL基因胚系变异引起，发病率约为1/36000。VHL综合征主要表现为累及多个系统或脏器的癌变，主要包括血管瘤、血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌，胰腺囊肿（胰腺浆液性囊腺瘤）等。

       Belzutifan（商品名为Welireg）是第一个获批治疗VHL综合征相关肿瘤的系统性疗法，它是一种口服小分子低氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进缺氧适应的基因在氧感知中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α可被VHL蛋白靶向降解。VHL综合征患者由于VHL蛋白失活，体内HIF-2α不能被正常降解，在癌细胞中异常积聚。而且，累积的HIF-2α与HIF-1β二聚形成HIF-2转录因子复合物，诱导血管生成、细胞增殖等肿瘤生长相关的基因的表达。

       Belzutifan通过阻断HIF-2α和HIF-1β的异二聚体化，阻止细胞生长、增殖，并防止异常血管形成，从而达到抗癌效果。2021年8月，该药被FDA批准用于治疗无需立即手术的的Von Hippel-Lindau（VHL）相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤（pNET）。

       Belzutifan获批是基于开放标签、单臂2期临床研究LITESPARK-004的积极数据。该研究共入组61名确诊的VHL相关癌症患者，研究中患者每天接受120mg Belzutifan治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

       已公布的研究数据显示：在VHL综合征相关的RCC患者中，客观缓解率(ORR)为49%，30例患者达到疾病稳定（SD），2例患者疾病进展,92%患者观察到肿瘤缩小均为部分缓解。其中，56%患者缓解持续时间超过12个月，中位客观缓解率(TTR)为8.2个月,中位缓解持续时间（DOR）未达到。

       在VHL综合征相关的CNS血管母细胞瘤患者中，ORR为63%。在有反应的患者中，73%患者在至少12个月后仍有反应，中位TTR为3个月。

       在VHL综合征相关的pNET患者中，ORR为83% ，完全缓解率为17% ，部分缓解率为67%。在有反应的患者中，50%在至少12个月后仍有反应，中位TTR为8个月。

       安全性方面，研究中最常见的不良反应包括血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛和头晕。

       Belzutifan最初由Peloton Therapeutics公司开发，后默沙东通过收购Peloton Therapeutics将其纳入囊中。Belzutifan市场表现还不错，2023年销售额达2.18亿美元。此次Belzutifan在国内拟纳入优先审评，将加速其在国内的上市进程。

       此外，Belzutifan还被开发用于晚期RCC的一线、二线治疗。其中FDA已基于3期研究LITESPARK-005批准其用于治疗接受PD-1/L1抑制剂和血管内皮生长 因子-酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKI)治疗后进展的晚期RCC。新适应症的获批将成为Belzutifan销售额增长的新动力。

       从Belzutifan来看，HIF-2α抑制剂还是有很大的市场潜力。不过目前全球布局HIF-2α抑制剂的企业并不多，仅NKT-2152、AB-521、BPI-452080几款进入临床试验阶段。

       其中NKT2152是NiKang Therapeutics开发的一款小分子HIF-2α抑制剂，目前正处于治疗晚期透明细胞RCC的1/2期临床试验。2022年5月，翰森制药与 NiKang Therapeutics签到独家合作和许可协议，获得NKT2152在大中华区(包括中国内地、中国香港、中国澳门和中国台湾)治疗癌症的开发及商业化授权。2023年12月，NiKang Therapeutics与罗氏达成临床试验合作和供应协议，评估NKT2152联合肝细胞癌（HCC）一线标准治疗方案"阿替利珠单抗+贝伐珠单抗"治疗不可切除晚期HCC的疗效和安全性。

       BPI-452080是贝达药业自主研发的一种新型强效、口服小分子HIF-2α抑制剂，拟用于治疗局晚期或晚期转移性透明细胞性RCC、VHL病相关RCC以及其他HIF-2α信号通路基因异常的晚期实体瘤。临床前研究显示：BPI-452080能够特异性阻断HIF-2α与HIF-1β异二聚化，从而抑制下游基因的转录表达，在多种缺氧或氧感知通路异常的肿瘤细胞和动物模型上展现出优秀的体外活性和体内药效，并具有良好的药代动力学性质及安全性。2023年6月，BPI-452080的1期临床试验完成首例患者给药。

       此外，Arrowhead Pharmaceuticals还针对HIF-2α靶点开发出了RNAi疗法ARO-HIF2。已公布的ARO-HIF2治疗晚期透明细胞RCC的1b期临床试验中期结果显示：ARO-HIF2具有临床意义地缩小了部分患者的肿瘤体积，降低了HIF2α蛋白水平，表现出一些潜在的早期疗效。