前言

       质量风险管理是一种事先的、有组织的活动，要求企业基于各种历史数据、理论分析、意见及风险涉众，对所有风险相关过程进行分析和评价，识别出潜在风险；进而进行风险分级，通过风险评估的结果来决定所需采用的适宜控制方法，从而达到质量风险管理的目的。ICH《Q9质量风险管理》更是将其定义为贯穿整个产品生命周期，用于药物（医疗）产品质量风险评估、控制、沟通和评审的系统化过程。除了《药品年度报告管理规定》要求持有人报告药品上市后风险管理计划制定及实施情况外，注册申请阶段同样要求申请人提交风险管理计划，所以，结合整个产品生命周期来制定风险管理计划，将是每个药品生产企业迫切需要掌握的内容。今天我们就换一种思路来聊一聊贯穿于产品整个寿命周期的风险管理计划。

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       1 目的

       根据相关法律法规要求，从产品的设计开发开始开展风险管理评估，评价产品在安全性、有效性和质量可控性等方面存在的风险，并根据风险的高低采取相应的改进预防措施，确保产品的安全、有效、质量可控。

       2 风险管理方针

       主动发现风险问题，有效控制风险项目，以前瞻性或回顾式方式全面评估产品质量风险，最大限度的降低产品在寿命周期内的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定的交付符合预期用途和注册要求的产品，保护患者利益。

       3 产品概述

       简略描述产品组成、本计划涉及的型号、工作原理、适用范围、市场情况、临床应用中可能出现的问题。

       4 范围

       适用于产品整个生命周期。

       5 风险管理小组的职责和权限

       风险管理活动并一定要形成正式的团队，但不管什么类型或级别的风险都应由合适的人员来参与评估。如：

       总经理：对产品风险负主要责任，保障协调项目所需人力、资金等资源；批准风险管理计划、风险管理报告，负责风险管理的组织、协调实施。

       质量受权人：风险管理的组织协调及执行监督人员，对风险分析管理的实施负责，并从整个生产周期的角度估计风险。

       研发经理：编制《风险管理计划》，会同其他组员从各个角度提出可能的风险，评估发生概率并采取措施，并协同销售人员从临床医学角度评估风险。

       质量负责人：主要从产品质量控制及历史问题的统计分析角度提出可能的风险；评估发生概率并采取措施。

       生产负责人：从产品生产过程控制和工艺设计的角度提出可能的风险，评估发生概率并采取措施。

       销售负责人：负责协调组织专家及客户，从临床实际应用的角度提出可能的风险；评估发生概率并采取措施。

       注册专员：从满足相关法律法规及国家、行业标准的角度提出意见。

       采购负责人：配合其他部门选择合格供方。

       6 风险管理计划内容

       6.1 市场调研阶段

       由研发部牵头：收集产品市场信息和相关资料，识别产品使用中的风险和产品实现过程中可能会遇到的风险。初步列出《风险因素清单》，确定所有的风险事件并初步估计其结果。

       6.2 设计开发初期

       1）由研发部牵头：根据设计开发输入资料及《风险因素清单》，分析风险产生的根本原因，确定影响风险发生的关键因素和可能造成的风险，综合风险管理小组的意见，形成《风险分析记录表》。并对《风险分析记录表》进行评审，评审其正确性和完整性。

       2）由研发部牵头：根据已识别的风险因素，按照规定的风险可接受准则（详见第7部分），评估风险因素的发生概率和严重程度，明确可接受与不可接受的风险。可接受的风险无需采取控制措施，对合理可降低的风险采取相应的措施予以控制，对不经过收益分析即判定为不可接受的风险，首先判定风险是否可以被降低，降低后的收益是否超过风险本身，然后采取控制措施降低风险。

       3）由研发部牵头：采取各种措施和方法，消灭或减少风险发生的可能性，将风险降至可接受程度。结合产品特性及风险评估过程中确定的需要降低的风险，形成《风险控制措施表》。并对《风险控制措施表》进行评审，评审其正确性和完整性。

       6.3 试生产阶段

       1）由研发部牵头：组织设计开发输出、验证、确认、批量生产等工作，验证风险控制措施的执行。并对风险控制措施的适用性和可操作性进行评审。

       2）由研发部牵头：按规定的风险可接受准则进行再次评价，必要时，可形成《剩余风险评价表》。

       3）由研发部、生产部、质量管理部共同牵头：试生产结束，评价风险管理过程的完整性、正确性和充分性（必要时可提供各控制点的合格率、符合性信息）。

       4）由总经理和研发部经理牵头：形成《风险管理报告》，并对其进行评审

       6.4 设计更改（若有）

       由研发部、生产部、质量管理部共同牵头，对拟更改事项进行评估：

       ①设计更改风险的判定；

       ②评估设计更改风险处境的风险；

       ③设计更改的风险评价；

       ④拟定设计更改的风险控制措施计划；

       ⑤更改结束后，验证风险控制措施计划的执行；

       ⑥设计更改后的剩余风险评价；

       ⑦组织拟制完善《风险管理报告》，并组织评审。

       6.5生产和生产后信息

       由研发部、生产部、质量管理部共同牵头：按照《风险管理控制程序》进行生产和生产后信息的收集、评价，并形成《年度生产和生产后信息收集、评价汇总表》，对每一项信息及时开展分析评价，不断完善改进风险管理过程。

       7 风险可接受性准则

       7.1 严重度的定义

       7.2 概率的定义

       7.3 风险可接受准则

       风险是风险发生的概率及其造成损害严重程度的函数，用H表示风险值，P表示风险发生的概率，S表示风险发生造成的损害严重程度，则风险值可用公式表示：H=f（P，S）。参考单一故障原理，规定风险的可接受范围，将风险分为三个等级，可接受准则见下表：

       说明：

       A可接受的风险：不需要采取措施，常规监测即可。

       R合理可降低的风险：建议采取措施降低风险，并进行重点监测。

       U不可接受的风险：必须采取措施，降低为合理可行降低的风险或可接受的风险，并采取加严监测。

       8 验证要求

       对风险控制措施的实施及其适宜性、充分性和有效性进行验证，验证方法可根据产品特点综合相关标准要求结合经济性、可行性等因素进行评估，选择适当的方式方法，如人为制造超限法、同类产品比较法、样品试制与测试、批量生产与测试等，制定专项验证方案，并保留所有验证相关的文件与记录。

       9 获得相关生产后信息的一个或多个方法

       生产和生产后信息决定了是否需要改进产品（尤其是安全性），是上市后风险管理的直接依据。方法可参考以下方式：

       1）相关方反馈，如对产品和服务的建议、投诉等。

       2）不良事件、召回等向监管机构报告的相关事项。

       3）内、外部审核发现的问题及整改情况。

       4）过程与产品的监视和测量情况。

       5）纠正和预防措施完成情况。

       6）可能影响质量管理体系的变更。

       10 其他需要说明的情况

       1）风险可接受准则对应不同类别的产品，区别可能很大，如维生素C和抗肿瘤药物，两个产品的风险可接受准则差别必然很大，这里只做提示，风险管理小组应根据具体产品的安全特性具体分析。

       2）产品上市后，每年管理评审前，应结合市场反馈、生产中的问题进行风险管理，各部门提供相应数据（也可作为管理评审的输入文件），由质量管理部牵头，组织风险管理小组进行新风险和以往识别风险的适宜性评估，适时更新风险管理文档，持续到产品寿命终止。

       参考文献

       1《制药行业质量风险管理：实践指南》何国强

       2《BG公司生物医用材料开发风险管理研究》杨晴雯

       3《一次性使用输液器产品设计开发风险管理研究》王辉

       4《医疗器械研发项目风险管理研究》杨西康

       作者简介：今夏，多年从事医药质量法规和生产现场监督指导工作，指导大量企业成功完成多款产品的注册申报和体系考核，具有扎实的质量法规理论知识和丰富的实战经验。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015质量管理体系 要求》等QMS系列标准。期间通过了执业药师考试、聘任了中级工程师。