急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种早期分化受阻的淋巴细胞恶性增殖性疾病，可侵犯骨髓、外周血及髓外组织，以B淋巴细胞白血病（B-ALL）为主。B-ALL在儿童急性白血病中的发病率约为80%，在成人急性白血病的发病率为20%。
随着医学技术的进步，B-ALL的治疗已取得可喜进展，尤其是儿童B-ALL。不过一线治疗后，近50%的成人B-ALL患者和高达20%的儿童B-ALL患者最终会复发或原发耐药。B-ALL患者一旦出现复发或难治（R/R），患者长期生存结局堪忧，中位生存期仅3.3个月。
近年批准的R/R B-ALL新疗法
据不完全统计，近年来全球监管机构已批准多款R/R B-ALL药物，详见下表。这几款药物作用靶点比较集中，主要为CD19。药物类型上，这几款药物以CAR-T疗法为主，不过涉及的药物类型均是医药领域的热门赛道。具体适应症上，这几款药物几乎均被批准用于治疗成人R/R B-ALL。
在研R/R B-ALL疗法进展
目前，全球还有多款在研R/R B-ALL新疗法，其中obecabtagene autoleucel (obe-cel)、pCAR-19B(普基仑赛)进展较快，目前已申请上市。其中Obe-cel是Autolus Therapeutics开发的一种CD19靶向自体CAR-T疗法，其设计的嵌合抗原受体在与CD19结合后具有较快的解离速度，从而能够尽量减少T细胞的过度激活，在降低毒副作用的同时，不易发生T细胞耗竭，提高CAR-T疗法的持久性。
2024 ASCO上公布的Obe-cel治疗R/R B-ALL的开放标签、单臂1b/2期临床试验FELIX数据显示：截至2023年9月13日，共127名患者接受了Obe-cel输注，中位随访16.6个月，78%的患者达到完全缓解或不完全计数恢复的完全缓解。缓解患者中，17%（17/99）在缓解期间进行了巩固性造血干细胞移植（SCT），所有17名患者均处于可测量残留病灶（MRD）阴性缓解状态，其中59%（10/17）在SCT前显示出CAR-T细胞持续性。与持续CAR-T细胞患者相比，失去CAR-T细胞持续性复发或死亡的风险增加2.9倍。与未恢复B细胞的患者相比，经历B细胞恢复的患者复发或死亡的风险增加1.7倍。12个月时，无论是否考虑巩固性SCT或新疗法的审查，EFS（无时间生存期）率分别为50%和43%；无论是否考虑SCT的审查，OS率分别为61%和59%。
目前，Obe-cel治疗R/R B-ALL的BLA正在美国接受审查，预计今年11月将收到FDA回复。
pCAR-19B是精准生物自主研发的一款CD19靶向CAR-T疗法，其采用更为安全的基因转导载体系统，从而具有更好的有效性和安全性。 2023年11月，pCAR-19B被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗3~21岁CD19阳性R/R B-ALL。
已公布的pCAR-19B针对儿童和青少年B-ALL的注册临床试验结果显示：入组的9例患者均获得完全缓解（CR），总体缓解率达100%，且首次达到CR的患者MRD也均为阴性；无剂量限制性毒性（DLT）和治疗相关死亡事件发生，总体安全性和耐受性良好。
2024年6月，pCAR-19B被CDE拟纳入优先审评，用于治疗3～21岁CD19阳性R/R B-ALL。
此外，AZD0486、CN201、UCART22、GC007g、GC012F等也被开发用于治疗R/R B-ALL。其中AZD0486是TeneoTwo研发的一款新型全人源CD19 x CD3 IgG4双特异性抗体，阿斯利康通过收购TeneoTwo将其纳入囊中。AZD0486含有独特的低亲和力抗CD3片段，旨在减少细胞因子释放，同时保留T细胞介导的对恶性B细胞的有效细胞毒性。沉默的Fc段可防止非特异性结合及抗体依赖性细胞毒性，并具有适合间歇性给药的长半衰期。
临床前研究显示，AZD0486通过与CD19（B细胞上表达的抗原）和T细胞上的CD3受体结合，激活T细胞并将其募集到表达CD19的肿瘤中，引发免疫反应。2024年3月，AZD0486在国内获批临床，用于治疗R/R B-ALL。
CN201是同润生物开发的一款CD19/CD3靶向双抗，其在结构上进行了一定的优化，增加了Fc段，并改良了CD3端的结构，以调节CD3端的亲和力减低细胞因子释放综合征。
2024 ASCO上公布的CN201治疗成人R/R B-ALL的1期临床试验数据显示：截至2024年1月31日，共42名成人患者接受了从600mg至40mg的全剂量CN201治疗。在37名可评估疗效的患者中，尚未达到最大耐受剂量。6名患者（14.3%）发生了3级或更高级别的感染。疗效上，37名患者中有11名（30%）实现了CR，1名（2.7%）患者实现了不完全血液学恢复的完全缓解（CRi），75%的有反应者达到了MRD阴性。随着剂量的降低，CR率显著增加，10mg目标剂量时CR率达到50%，其中两名在CN201治疗后的前两周内发生。这些有反应的患者中，100%为MRD阴性。高剂量水平患者的CR率仍在调查中。
UCART22是基于基因编辑技术TALEN和Cellectis开创性的电穿孔系统PulseAgile开发的同种异体基因编辑CAR-T疗法，靶向CD22，被开发用于治疗成人R/R B-ALL。 据公司官方称，UCART22是目前开发用于治疗R/R B-ALL的疗法中最先进的同种异体CAR-T疗法。
GC007g和GC012F均由亘喜生物研发，其中GC007g是一款靶向CD19的供者来源异基因CAR-T细胞疗法，GC012F是一款CD19/BCMA双靶点自体FasTCAR-T疗法，其使用开创性的FasTCAR次日生产技术，相对于传统技术生产的CAR-T，具有更年轻的CAR-T细胞表型，并在临床前动物模型研究中，展现出强劲的肿瘤杀伤能力。
总结
新疗法的涌现改变了很多疾病的治疗格局，R/R B-ALL也不例外。CAR-T、双抗、ADC等热门疗法目前已闯进了R/R B-ALL治疗领域，尤其是CAR-T疗法。《中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性血液病诊疗指南2024》已将CAR-T疗法均由II级推荐提升至I级推荐，用于Ph阳性R/R B-ALL。值得骄傲的是，我国药企在R/R B-ALL领域也有斩获，合源生物的纳基奥仑赛已率先出线，精准生物的pCAR-19B已被CDE纳入优先审评。
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