近日，江苏正大清江制药有限公司递交的「艾拉莫德片」4类仿制药上市申请获CDE受理，这意味着首 款艾拉莫德片仿制药报产。

       艾拉莫德属于甲磺酰苯胺类化合物，是一种新型疾病修饰性抗风湿药（DMARD），主要通过抑制细胞因子和免疫球蛋白，即IL-6、TNF-α、IL-17和NFƙB通路来改善类风湿性关节炎（RA）。

       大量循证证据证明艾拉莫德可减轻RA患者的炎症状态和疾病活动，且耐受性良好。而且，有研究表明当甲氨蝶呤（MTX）或生物制剂（bDMARD）疗效不佳时，联合应用艾拉莫德可显著改善患者病情。此外，SMILE初步研究结果表面，对既往未使用甲氨蝶呤的早期活动性RA患者，艾拉莫德单药或联合甲氨蝶呤的长期治疗应答优于甲氨蝶呤单药，关节保护作用更好、安全可耐受。

       目前，艾拉莫德已被列入中华医学会类风湿性关节炎诊疗指南、日本类风湿指南、亚太类风湿指南。而且，在国内，艾拉莫德还被列入2022年1月中华医学会风湿病学分会发布的《中国类风湿关节炎诊疗规范（2021）》。新版诊疗规范中指出，艾拉莫德作用机制复杂，具有调节免疫平衡、减少炎性因子、抑制B细胞成熟、减少免疫球蛋白分泌等作用，可以改善关节肿痛。

       艾拉莫德：日本原研，但核心专利未进入中国，先声药业率先推出

       艾拉莫德（Iguratimod）化合物最初由日本富山化学制备，1988年申请化合物专利JPH0249778A。后来，富山化学联合卫材明确艾拉莫德研发方向——治疗类风湿性关节炎（RA），并于1994年申请了用途专利WO1994023714A1。该专利在日本、欧洲、美国等国家或地区获得授权，却没有进入中国。随后，富山化学在2001-2003年又申请了艾拉莫德片的制剂专利JP2001240540A，以及艾拉莫德制备方法的制备方法专利JP2003171375A，这两项专利同样也没有进入中国。

       原研艾拉莫德片最早于2012年7月在日本被批准用于治疗RA，商品名为Careram。据卫材年报，Careram 2018年至2021年的销售额分别为为44亿日元、64亿日元、78亿日元和78亿日元。

       由于专利布局失误，卫材错失中国市场。2011年8月，先声药业与天津药物研究院合作开发的艾拉莫德片被NMPA批准用于治疗RA，商品名为艾得辛，2017年进入国家医保。据悉，2017年至2019年艾得辛的销售额分别为1.59亿元、2.91亿元和5.20亿元。

       先声药业开辟艾拉莫德新增长点，治疗原发性干燥综合征

       艾拉莫德作用机制独特，除了RA，还有望用于治疗干燥综合征、狼疮肾炎等自身免疫疾病。目前，先声药业正在积极探索艾拉莫德治疗原发性干燥综合征的潜力。

       干燥综合征（SS）是一种主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，临床表现多样且异质性高。除口干、眼干、疲劳和关节痛常见症状，SS还可导致全身多个脏器受累，同时伴发肿瘤（淋巴瘤），增加患者死亡风险。SS可单独存在，也可合并其他自身免疫疾病，其中单独存在的被称作原发性干燥综合征（pSS），继发于其他自身免疫疾病的为继发性干燥综合征（sSS）。

       pSS发病机制复杂，B细胞过度活化是pSS发病机制的核心，IL-17与pSS患者唇腺中淋巴细胞浸润程度呈正相关。而且，全基因组关联研究显示 NF-κB 信号通路也可能参与pSS的发病。据统计，pSS高发于中年女性，总患病率约为61/10万。目前，pSS还没有根治办法，主要采用局部替代治疗缓解口干、眼干症状。

       机制研究发现艾拉莫德具有治疗pSS的机制基础，它不仅可以通过调节蛋白激酶C/早期生长反应因子1(PKC/EGR1)途径抑制B细胞产生免疫球蛋白，还可抑制 IL-17和NF-κB信号通路。而且，艾拉莫德治疗pSS的多项临床研究表面其能改善pSS患者的疾病活动度、各项血清学指标以及泪腺分泌功能，且安全性良好。

       2020年9月，先声药业递交的艾拉莫德治疗pSS的临床试验申请获CDE批准。目前，该药治疗pSS的临床试验已进入2期临床。而且，值得一提的是，艾拉莫德已被列入2020年4月医师协会干燥综合征协作组制定、出台的最新版《原发性干燥综合征诊疗规范》。

       据公司财报，2020年、2021年先声药业包括艾得辛、恩瑞舒（阿巴西普注射液）等产品在内的自身免疫疾病管线收入分别为11.19亿元和8.92亿元。虽然艾得辛具体销售额数据未公布，但其在RA领域的销售额似乎已到极限，pSS适应症的开发或许会成为艾得辛销售额的新增长点。