近日，辉瑞宣布其B型血友病基因疗法 fidanacogene elaparvovec 已在美国和欧盟申请上市，且上市申请已获受理。

       fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）是一种新型研究性基因疗法，含有经生物工程化的腺相关病毒(AAV)衣壳和经密码子优化的高活性人凝血因子Ⅸ基因，一旦输注后，能够在患者体内持续产生内源性的因子IX，从而消除定期输注因子IX的需求。

       fidanacogene elaparvovec是一种采用Spark Therapeutics专有的技术平台选择、设计、生产及制定的高度优化的基因疗法。2014年12月，辉瑞从Spark Therapeutics获得fidanacogene elaparvovec的许可，负责其关键临床研究、监管事宜和潜在全球商业化活动。

       2022年12月，辉瑞宣布fidanacogene elaparvovec治疗中重度B型血友病成年男性患者的3期研究BENEGENE-2取得积极结果：与常规预防治疗方案相比，fidanacogene elaparvovec治疗输注后的平均年出血率(ABR)达到了非劣效性和优效性的主要终点。

       具体数据为：（1）从第12周到第15个月的12个月内，所有出血患者的平均ABR为1.3，而6个月的预防治疗期间的ABR为4.43；（2）单剂量fidanacogene elaparvovec导致ABR降低71%(p<0.0001)；（3）关键的次要终点上，治疗后ABR降低78%(p=0.0001)，年化输注率降低92%(p<0.0001)。通过单阶段 SynthASil测定，在15个月时平均因子Ⅸ的活性为27%，在24个月时平均因子Ⅸ的活性为25%，因子Ⅸ呈平稳持续表达；（4）Fidanacogene elaparvovec总体耐受性良好，安全性与 1/2 期结果一致。

       基于上述研究结果，fidanacogene elaparvovec在欧美申请上市。若顺利，fidanacogene elaparvovec有望成为治疗B型血友病的第二款基因疗法。

       关于B型血友病及其基因疗法进展

       B型血友病，又称乙型血友病、PTC缺乏症、血浆凝血活酶成分缺乏综合征，是一种X染色体隐性遗传疾病，由凝血因子IX（FIX）基因缺陷引起，患者绝大部分是男性，发病率大约为3.5万分之一。据血液中FIX的水平，血友病B可分为轻度、中度和重度。

       B型血友病的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，出血症状较A型血友病轻，重症病人无明显外伤也可发生自发性出血。据世界血友病联盟的数据，2021年全球有超过38000人患有B型血友病。

       目前，B型血友病尚无法治愈，主要通过替代疗法，输入血浆、凝血酶原复合物、基因工程纯化因子Ⅸ等控制症状。但部分患者长期注射凝血因子IX会导致体内出现凝血因子抑制物，以致凝血因子失活，并诱发更严重的出血事件。

       2022年12月，FDA批准首 款B型血友病基因疗法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）。Hemgenix由CSL Behring公司与uniQure公司联合开发，使用AAV5载体递送表达凝血因子IX Padua变体的转基因，这种变体比普通凝血因子IX的活性要强5-8倍，可以在更低的表达水平完成正常凝血功能。Hemgenix可将基因递送到肝 脏，而新合成的凝血因子IX可以促进凝血，减少出血事件的发生。

       已公布的3期临床试验HOPE-B的结果显示：接受Hemgenix治疗的B型血友病患者表现出平均凝血因子IX活性水平稳定和持久的增加（患者平均凝血因子IX的活性为36.9%），ABR降低64%。输注Hemgenix后，96%的患者停止使用常规凝血因子IX预防治疗，治疗后18个月平均凝血因子IX消耗量降低97%。

       此外，目前全球还有多款在研B型血友病基因疗法，详见下表。其中信念医药的BBM-H901进展也较快，目前已进入3期临床。BBM-H901是一款AAV基因治疗药物，通过静脉给药将人凝血因子IX基因导入血友病B患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，以期达到"一次给药、长期有效"的治疗及预防出血效果。

       临床研究数据显示：BBM-H901具有良好的安全性和有效性，AAV基因治疗药物输注后患者体内凝血因子水平提高显著，并长期稳定，且在临床期间未发现明显的不良反应，患者的ABR显著降低。2022年8月，BBM-H901在国内纳入突破性治疗品种，用于预防B型血友病成年男性患者的出血。

       在研B型血友病基因疗法大多处于2期临床，其中VGB-R04是天泽云泰自主研发的首 个AAV基因治疗产品，静脉注射后通过AAV衣壳蛋白介导的肝 脏细胞转导，将VGB-R04表达盒递送至细胞核。VGB-R04表达盒以游离DNA的形式存在，在肝 脏细胞中表达凝血因子Ⅸ高活性天然变体（hFIX Padua）蛋白。2021年12月，VGB-R04被FDA授予治疗B型血友病的孤儿药认定。

       ZS801是至善唯新拥有自主知识产权的rAAV基因治疗药物，其设计采用至善唯新拥有完全自主知识产权的核心序列和高效基因表达盒，其中核心序列为至善唯新联合国内知名医疗机构自主开发的原创药物靶标，药效比肩国外品种。与传统酶替代疗法相比，ZS801有望实现“一针治愈”。而且，至善唯新采用的凝血因子的活力比普通凝血因子高出五倍以上，能够实现同剂量下更高效的rAAV基因治疗，从而降低治疗成本。

       FLT180a是一种肝 脏导向的AAV基因疗法，使用有效的、合理设计的AAVS3衣壳，其中包含编码人类因子IX（FIX）的功能增益变体Padua变体的表达盒。已公布的1/2期临床研究B-AMAZE长达3.5年的积极追踪数据显示：FLT180a可提高B型血友病中缺失的凝血蛋白IX (FIX)的水平，在10名患中重度疾病的患者中，有9名患者的FIX水平稳定表达持续约3.5年。

       总结

       基因疗法是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的。Hemgenix的获批上市，给B型血友病患者的治疗带来了新选择，但其350万美元的定价也让广大患者望而却步。辉瑞fidanacogene elaparvovec的申报上市，将加剧B型血友病基因疗法领域的竞争，这有望导致药物之间的价格战，对患者有利。此外，我国药企也积极布局B型血友病基因疗法，其中信念医药的BBM-H901已进入3期临床，期待我国药企在B型血友病领域大放异彩。