近日，易慕峰宣布FDA授予其EpCAM靶向自体CAR-T细胞注射液IMC001治疗胃癌的孤儿药资格认定。

       IMC001是一款靶向EpCAM的CAR-T产品，在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤活性。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的IMC001治疗晚期消化系统肿瘤的临床研究数据显示：在中低剂量水平下，IMC001在晚期EpCAM+消化系统肿瘤，尤其是胃癌患者中显示出良好的安全性和有效性。

       关于EpCAM

       EpCAM，即上皮细胞粘附分子，也称CD326，是一种I型跨膜糖蛋白和同型Ca2+非依赖性细胞粘附分子，其参与肿瘤干细胞、细胞增殖、代谢、血管生成、上皮向间充质转化(EMT)、转移、化疗/放射抵抗和免疫调节等过程。

       而且，EpCAM与肿瘤的发生密切相关。研究发现，EpCAM通过参与β-连环蛋白依赖的Wnt级联反应激活c-myc基因、cyclin A/E等原癌基因的表达，具有致瘤作用。

       此外，EpCAM在肿瘤侵袭和扩散中也发挥重要作用。研究发现，EpCAM可通过破坏α-catenin和F-actin之间的联系来调节E-钙粘蛋白介导的细胞粘附强度，从而促进细胞迁移。

       EpCAM最早于1979年在结肠癌中被Herlyn等人发现，被认为是人类结肠癌组织的主要肿瘤相关抗原。免疫组化染色证明，正常情况下，人胚胎时期，除胸腺外，几乎所有组织均表达EpCAM。出生后，除鳞状上皮和肝细胞外，其他上皮仍维持EpCAM表达。

       病理情况下，EpCAM在大多数肿瘤，尤其是腺癌中表达，如结直肠腺癌、胃腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胰 腺癌以及肝细胞癌和视网膜母细胞瘤。而且，EpCAM在上皮组织肿瘤多呈现高表达，非上皮组织肿瘤弱表达或不表达。

       EpCAM靶向药进展

       鉴于EpCAM的表达特点，以及其在肿瘤发生、发展中发挥的作用，EpCAM被认为是一个肿瘤药物研发的潜力靶点。

       2009年EMA批准全球首 个EpCAM靶向药，即Removab（Catumaxomab）。该药是一款CD3和EpCAM靶向双特异性抗体，被批准用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水。但由于市场表现欠佳，Removab于2014年停止于市场销售，2017年宣布退市。

       此外，目前全球还有多款在研EpCAM靶向药，详见下表。在研EpCAM靶向药药物类型多样，涉及抗体偶联药物（ADC）、双抗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。

       研发进度上，Oportuzumab monatox进展较快。该药是Sesen Bio开发的一款EpCAM靶向ADC，由靶向EpCAM的重组融合蛋白oportuzumab与假单胞菌外毒素A偶联而成。2020年7月，齐鲁制药与Sesen Bio达成授权协议，获得Oportuzumab monatox在中华区的独家开发和商业化授权。

       2021年2月，FDA受理了Oportuzumab monatox用于治疗对卡介苗（BCG）无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的BLA。遗憾的是，2021年8月，FDA拒绝批准该药。

       A-337是重组抗EpCAM/CD3的双特异性抗体。临床前研究显示，A-337具有高效的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特性。而且，与竞争对手的产品（EpCAM/CD3靶向双特异性抗体）相比，A-337安全窗口显著改善。今年6月，A-337在国内获批临床，治疗晚期实体瘤。

       除了被开发作为肿瘤药物研发靶点，EpCAM在肿瘤的诊断和预后方面也有很大的潜在价值，其中浙江大学医学院附属第二医院陶志华教授团队构建了一种基于尿液EpCAM-CD9阳性细胞外囊泡的多因素诊断模型用于前列腺癌诊断。

       总结

       作为肿瘤药研发靶点，EpCAM靶点进展较慢，首 款上市药物Removab由于市场表现不佳已经退市，且进展较快的EpCAM靶向ADC--Oportuzumab monatox惨遭FDA拒批。不过，药企对EpCAM靶向药的研究从未止步。此次易慕峰EpCAM靶向CAR-T疗法IMC001被FDA授予孤儿药资格，将给EpCAM靶点布局企业继续走下去的信心。