近日，维亚臻生物技术（上海）有限公司的「VSA003注射液」被CDE纳入突破性治疗品种，用于在饮食疗法和其他降脂治疗（例如他汀类药物、PCSK9抑制剂、依折麦布、低密度脂蛋白胆固醇LDL -C血浆分离置换术）基础上需要进一步降低LDL-C的成人纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH成人患者。

       VSA003是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向小干扰RNA（siRNA）药物，通过靶向降解血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）信使RNA（mRNA），增加对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）等的清除。2023年7月，该药完成中国1期临床试验首例受试者给药。

       此次VSA003被CDE纳入突破性治疗品种，将加速其在纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH)上的进程。

       纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是由于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢的关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致的一种常染色体隐性遗传性疾病。临床表现为血清LDL-C水平增高、皮肤黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。据悉，HoFH发病率约为1/300000-1/160000，患者的LDL-C水平比普通人群高4-5倍，未经治疗的患者发生首次心脑血管事件的平均年龄约为35岁。

       他汀类药物和依折麦布是HoFH一线治疗药物，但患者通常需要添加多种疗法来达到目标LDL-C水平。据不完全统计，近年来全球监管机构批准多款HoFH新药，如赛诺菲/再生元的Praluent（alirocumab）、再生元的Evkeeza(evinacumab)、安进的Repatha(evolocumab)。

       Praluent、Repatha均属于PCSK9靶向单抗。其中Repatha是全球第一款获批的PCSK9抑制剂，2015年7月在欧洲被批准联合其他降脂药物，用于12岁及以上青少年和成人HoFH患者。Praluent于2021年4月被FDA批准联合其他HoFH治疗药物用于成人HoFH患者。

       Evkeeza一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的单抗，2021年2月被FDA批准作为其他降脂药物的辅助疗法，用于12岁以上及HoFH患者。2023年3月，该药又被FDA批准用于5至11岁HoFH儿童患者。给药方面，Evkeeza通过静脉注射给药，每月注射1次。

       此外，目前全球还有多款药物被开发用于治疗HoFH，如君实生物JS002、LIB Therapeutics的Lerodalcibep、恒瑞医药的SHR-1918和SHR-1209、天广实的MIL86、康方生物的AK102。这些药物作用靶点比较集中，多为PCSK9。ANGPTL3也是降脂药物研发的潜力靶点，恒瑞医药的SHR-1918也是一款全人源抗ANGPTL3单抗。研发进度上，君实生物的JS002已在国内申报2项适应症上市申请，具体为：1）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；2）成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。

       在此，还要重点分析下ANGPTL3靶点。ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）是血管生成素样蛋白家族的成员之一，是肝脏分泌的血清脂质和脂蛋白代谢的关键调节因子，其通过抑制脂蛋白脂酶（LPL），从而调节甘油三酯的血管内清除。此外，ANGPTL3还抑制内皮脂肪酶（内皮脂肪酶参与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的分解代谢)，可能控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的产生和清除。

       与PCSK9靶点相比，ANGPTL3靶点获批药物较少，据悉仅再生元的Evkeeza获批上市。不过目前全球药企已研发出多款ANGPTL3靶向药，如君实生物的JS401、Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-ANG3、Ionis pharmaceuticals/辉瑞的 Vupanorsen。

       其中JS401由君实生物与润佳上海共同研发，是一种靶向ANGPTL3信使 RNA的小干扰 RNA（siRNA）药物，2023年4月在国内获批临床。

       ARO-ANG3是一款皮下注射型靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi疗法。动物实验表明，ARO-ANG3可高效抑制肝脏中ANGPTL3 mRNA转录和ANGPTL3蛋白生成，并相应降低TG、LDL-C和HDL-C。已公布的1期临床试验分析显示：ARO-ANG3耐受性良好，可显著降低受试者的TG和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平。重复给药后，LDL-C水平也随之降低，药效可维持三个月以上。

       Vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸疗法，用于降低心血管（CV）风险和治疗重度高甘油三酯血症。