2022年11月18日，CDE会同海南省药监局、乐城管理局联合修订了《国家药品监督管理局药品审评中心 海南省药品监督管理局 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法》（成文日期2022年11月16日），自发布之日（2022年11月18日）起施行。该办法着力建立更为顺畅的药品真实世界研究沟通协调机制，进一步扎实推进博鳌乐城先行区的药品真实世界数据应用试点工作，标志着在海南开展药品真实世界数据研究工作步入规范化、长效化轨道。

       一、真实世界研究相关定义

       利用真实世界证据支持药物研发，首先要厘清真实世界研究的相关定义。比如常见错误是将观察性研究等同于真实世界研究等，真实世界研究相关定义当前界定如下：

       真实世界研究：是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程（如下图所示）。

支持药物监管决策的真实世界研究路径（实线所示）

       真实世界数据：是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数据经分析后就能产生真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据经恰当和充分的分析后才有可能形成真实世界证据。

       二、真实世界研究痛点和相关政策

       近年来，如何利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发中日益关注的热点问题，是药物研发的一种策略和路径，如何通过科学严谨的方法将真实世界数据转化为真实世界证据，是目前药品研发和监管相关方共同面临的挑战，利用真实世界证据支持药物研发将对研究设计和统计分析方法提出更高的要求，监管机构亟须制订相关的指南予以支持并加以规范，笔者梳理如下，如有遗漏，欢迎大家留言补充。

       1) 2020年1月7日，国家药监局颁布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，明确了真实世界研究的地位和作用，对中国真实世界研究的开展具有重大意义，该指导原则介绍了真实世界研究的背景和目的、相关的定义、真实世界证据对药物监管决策的作用、真实世界研究的基本设计、真实世界证据的评价以及与审评机构的沟通交流。

       2) 2020年8月27日，国家药监局颁布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，着重介绍现阶段真实世界研究支持我国儿童药物研发时的常见情形及关注点，有关真实世界研究的基础概念、基本原则、研究设计及统计方法学等内容。

       3) 2021年4月15日，国家药监局颁布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，本指导原则《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的补充，将从真实世界数据的定义、来源、评价、治理、标准、安全合规、质量保障、适用性等方面，对真实世界数据给出具体要求和指导性建议，以帮助申办者更好地进行数据治理，评估真实世界数据的适用性，为产生有效的真实世界证据做好充分准备。

       4) 2022年7月7日，国家药监局发布《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（征求意见稿）》，本指导原则将重点阐述药物研发中真实世界研究设计以及研究方案制订的基本考虑，为药物研发中开展真实世界研究提供指导意见。

       5) 2022年8月7日，《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（征求意见稿）》，本指导原则将重点阐述申请人使用真实世界证据在关键时间节点与审评机构开展沟通交流时应聚焦的核心问题，指导申请人做好沟通前充分的准备工作，以提升沟通和研发效率。

       6) 2022年11月18日，CDE会同海南省药监局、乐城管理局联合修订了《国家药品监督管理局药品审评中心 海南省药品监督管理局 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法》，自发布之日（2022年11月18日）起施行，《实施办法》明确了三方的职责和分工，确定了申报标准和格式，进一步规范了申报程序、沟通交流程序，指出了6种应退出试点的情形，并采取5条保障措施，确保各项工作要求落地落实落细。

       三、真实世界研究新"利剑"助力创新药获批上市

       药物研发过程中，对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病等情形，常规的临床试验可能难以实施，或需高昂的时间成本，或存在伦理问题，药品真实世界研究是新兴事物，国内是摸着石头过河的探索，随着研发理念更新和创新技术进步，对真实世界数据的有效利用日益受到关注，笔者梳理了里程碑事件，如下

       1) 2018年10月，CDE使用真实世界数据支持药品审评决策的首次尝试，即基于真实世界数据扩展了贝伐珠单抗注射液的适应症。

       2) 2019年，国家药监局与海南省联合启动了海南临床真实世界数据应用试点工作，探索将临床真实世界数据用于药品医疗器械产品注册和监管决策实践。

       3) 2020年10月，CDE在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称：乐城先行区）组织召开药品真实世界数据应用试点工作座谈会，并对6个境外已上市药品拟在乐城先行区开展的真实世界研究方案进行了评估。

       4) 2020年11月，设立在海南乐城先行区的国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地揭牌。

       5) 2021年3月，首 个试点品种普拉替尼胶囊获批上市，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准Blueprint Medicines Corporation申报的1类创新药普拉替尼胶囊（商品名：普吉华）上市。普拉替尼为受体酪氨酸激酶RET（Rearranged during Transfection）抑制剂，可选择性抑制RET 激酶活性，可剂量依赖性抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表达RET（野生型和多种突变型）的细胞增殖。

       当前，我国真实世界证据支持产品注册监管的实际案例并不多，大多集中在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，主要是针对国外已上市的产品，在已有境外数据的基础上，通过在乐城先行先试补充一组我国人群的数据，以首 个试点品种普拉替尼胶囊获批为例，2020年9月4日，新型肺癌靶向药普拉替尼(Pralsetinib)经美国FDA批准上市，2020年9月30日，全球创新产品普拉替尼胶囊引入海南乐城先行区，同年10月进入海南乐城先行区药品临床真实世界数据应用试点，2021年3月被国家药监局附条件批准上市，前后不到7个月。

       参考文献

       [1] 国家药监局、海南省药监局及CDE网站等