6月2日，CDE官网显示，康融东方(广东)医药有限公司（康融东方）递交的「伊努西单抗注射液」的上市申请获受理。据悉，此次申报两项适应症，分别为原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。

       伊努西单抗（AK102）是康方生物与东瑞制药合资公司康融东方开发的创新PCSK9单克隆抗体，开发用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）、杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。

       伊努西单抗通过阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDL-R）之间的相互作用，或抑制PCSK9的内化，实现降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non HDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）水平。临床前研究表明，AK102可明显降低血清总胆固醇（TC）和LDC-C，在高脂血症动物模型显示出潜在治疗作用。

       2023年5月，康融东方在2023年欧洲动脉粥样硬化学会大会（EAS 2023）上发布了伊努西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的一项关键3期研究成果。结果显示：伊努西单抗450mg Q4W或150mg Q2W治疗12周均可有效降低LDL-C水平，450mg组LDL-C较基线下降64.90%，较安慰剂组下降59.13%；150mg组LDL-C较基线下降66.21%，较安慰剂组下降60.43%。

       此外，伊努西单抗还可有效降低其他血脂参数，包括：血清总胆固醇（TC）、载脂蛋白 B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non HDL-C）水平，并呈现与LDL-C一致的趋势。

       安全性方面，研究中伊努西单抗显示出与同靶点已上市PCSK9单抗药物相似的安全性特征，发生率>5%且高于安慰剂的药物相关不良事件仅包括注射部位不良反应。

       基于四项关键注册性研究（包括一项52周针对疗效和安全性的双盲对照试验），5月底康融东方表示已向NMPA递交关于伊努西单抗注射液的两项适应症的新药上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。

       此次伊努西单抗上市申请正式获CDE受理，意味着其成为第五款申报上市的PCSK9单抗，同时也是第三款申报上市的国产PCSK9单抗。

       关于PCSK9靶点及其抑制剂研究进展

       PCSK9，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9，是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝 脏产生。研究发现，PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。

       PCSK9调节脂质代谢主要通过其与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，导致LDLR加速降解，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。

       同时，PCSK9还可通过其它作用机制调节LDL-C水平，如PCSK9的基因突变也会对LDL-C的水平有影响，PCSK9的功能获得性突变会通过降低LDL-R水平引起高胆固醇血症。PCSK9的功能缺失型突变则与降低LDL-C水平和冠心病风险有关。

       因此，PCSK9成为降脂药研发的热门靶点。目前，全球针对PCSK9靶点已批准3款药物，其中Repatha和Praluent是两款PCSK9靶向单抗，Leqvio是一款小分子干扰核糖核酸（siRNA）药物。这三款药物均通过皮下注射给药，但给药频率有所不同，其中Leqvio明显优于Repatha和Praluent：Praluent每两周皮下给药一次；Repatha每两周或每月皮下给药一次；Leqvio在第0、3个月各给药一次后，维持期每6个月给药一次。

全球已获批的PCSK9靶向药

       市场表现上，安进的Repatha表现最好，2022年销售额高达12.96亿美元。赛诺菲/再生元的Praluent凭着一张加速审评券在美国率先获批，但由于和安进之间漫长的专利之争，Praluent的表现一般。诺华的Leqvio虽上市较晚，但销售额迅猛增长，仅2022年第一季度的收入就超过2021年全年，2022年销售额达1.12亿美元。据GlobalData预测，Leqvio 2027年销售额有望达到25亿美元，超过Repatha和Praluent。

       此外，据药渡数据，目前全球还有多款在研PCSK9靶向药，详见下表。在研PCSK-9靶向药药物类型多样，涉及单抗、重组融合蛋白、环肽、多肽、ASO疗法、类抗体蛋白药和疫苗等，这也导致其给药方式也有所不同。

       研发进度上，托莱西单抗、昂戈瑞西单抗、伊努西单抗进展相对较快。其中信达生物的托莱西单抗是首 个申报上市的国产PCSK-9抑制剂，2022年6月其在国内上市申请获CDE受理，申报的适应症为：原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。

       君实生物的昂戈瑞西单抗是第二款申报上市的国产PCSK-9抑制剂，2023年4月，昂戈瑞西单抗用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常，以及用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症的两项适应症上市申请获CDE受理。

       此外，我国还有多家药企布局PCSK9靶点，如恒瑞医药、天广实生物、天士力生物、信立泰、瑞博生物，其中信立泰已有两款PCSK9靶向药进入临床。整体来看，我国药企在PCSK9领域即将进入收获期，三款新药陆续报产，恒瑞医药的SHR-1209也已进入3期临床。期待未来有更多的PCSK9靶向药获批上市，造福广大高胆固醇血症和高脂血症患者。