自从2023年10月底NMPA发布《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）以来，从国家局层面到各省局层面对于MAH监管力度，尤其是针对纯B证类型MAH的监管力度在持续加大。这在一定程度上加大了行业的运营压力和动荡局势。笔者作为多年研究MAH制度并深度参与MAH运营体系建设的人员，特撰写此文，为行业答疑解惑，希望有所裨益。

       为了行文简洁并便于读者阅读，此文采用问答方式进行展开。

       问题01-MAH的法定代表人是否属于关键人员？

       讨论：

       中国2010版GMP通则的第二十条：关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

       《药品管理法》（2019年修订版）内容：

       第三十条。。。药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。

       《药品生产监督管理办法》（2020版）提到：药品生产许可证载明事项分为许可事项和登记事项。许可事项是指生产地址和生产范围等。登记事项是指企业名称、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等。

       综上所述，MAH的法定代表人应该算关键人员。

       问题02-MAH法定代表人的职责有硬性规定吗？

       讨论：虽然《药品管理法》（2019年修订版）第三十条提到：药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。但是法定代表人的具体职责，却没有清晰规定。仔细核实2020版《药品生产监督管理办法》，其中第二十八条提到：

       第二十八条药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人应当对药品质量全面负责，履行以下职责：

       （一）配备专门质量负责人独立负责药品质量管理；

       （二）配备专门质量受权人独立履行药品上市放行责任；

       （三）监督质量管理体系正常运行；

       （四）对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系审核，保证持续合规；

       （五）按照变更技术要求，履行变更管理责任；

       （六）对委托经营企业进行质量评估，与使用单位等进行信息沟通；

       （七）配合药品监督管理部门对药品上市许可持有人及相关方的延伸检查；

       （八）发生与药品质量有关的重大安全事件，应当及时报告并按持有人制定的风险管理计划开展风险处置，确保风险得到及时控制；

       （九）其他法律法规规定的责任。

       顺便提醒，这份法规的第二十九条是对生产企业的法定代表人、主要负责人职责的规定。

       问题03-MAH是否只依据GMP来建立管控体系就可以了？

       讨论：答案显然是否定的。因为不管是A证类型MAH，还是纯B证类型MAH，面对的管理范畴都不仅仅限于GMP所描述的生产活动。

       根据2023年3月1日实施的《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》规定：

       第十二条 持有人应当建立健全药品质量管理体系，涵盖药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告等全生命周期过程；应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，持续改进质量管理体系，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

       从上面内容看，MAH如果业务范围很广泛，所承认的合规责任也会很多；因此应该建立的管控体系所覆盖的领域也就很多。

       问题04-如果MAH将药物警戒工作都委托出去，是否必须聘任药物警戒负责人？

       讨论：根据目前各类法规和2021版GVP，确实允许MAH将药物警戒工作委托出去。但是法规也同时要求，确保药物警戒各项工作规范开展。因此，即使MAH将药物警戒工作都委托出去，也需要建立管控型的GVP体系。自然，作为药物警戒体系的关键人员-药物警戒负责人，MAH也应该聘任符合资质的全职人员担任。

       例如，2023年3月1日实施的《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》提到：

       第十条 药物警戒负责人负责药物警戒体系的建立、运行和持续改进，确保药物警戒体系符合相关法律法规和药物警戒质量管理规范的要求。药物警戒负责人应当是具备一定职务的管理人员，应当具有：医学、药学、流行病学或者相关专业背景，本科及以上学历或者中级及以上专业技术职称，三年以上从事药物警戒相关工作经历，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备药物警戒管理工作的知识和技能。

       问题05-如果MAH属于相对于中国的境外公司，是否生产地点也必须位于境外？

       讨论：关于这个问题，目前中国各类法规还没有非常明确的规定。然后，根据和官方多次反复沟通确认的消息，中国目前药政法规制度不允许MAH和受托生产企业跨国存在。言外之意，MAH如果属于相对于中国的境外公司，生产地点也必须位于境外。

       一个典型的支持依据就是，2021年初发布的《药品上市后变更管理办法》提到：

       第十条已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定。

       问题06-是否MAH转让都采用同时办理B证+C证的组合办法来操作？

       讨论：对于普通药品的MAH转让，采用同时办理B证+C证的组合办法来操作，是目前行业熟悉的，也是官方文件认可的一种方式。然后，对于属于不可委托生产的某些特药产品的MAH，这种操作模式不可行。

       根据2023年11月28日发布的《化学药品变更受理审查指南》（征求意见稿）要求：精神药品、麻 醉药品及药品类易制 毒化学品（包括单方和复方制剂）进行持有人变更时，根据持有人变更申报资料要求，应提供转出方、受让方具备相应生产范围的《药品生产许可证》。企业的《药品生产许可证》中应具备自行生产的分类码（A）。对于精神药品、麻 醉药品持有人变更，受让方还应取得相应管制级别的其他品种或更高级别品种（管制级别从低到高为第二类精神药品、第一类精神药品、麻 醉药品）的《药品生产许可证》。企业的《药品生产许可证》应载有特殊药品自行生产分类码"At"及品种信息等。

       根据上面这段信息，应该可以看出，对于麻 醉药品等不可委托生产的特药产品的MAH，如果要转让，运作模式是At-At的转让模式。

       问题07-MAH是否需要定期迁移纸质和电子数据并归档到自己的办公地点？

       讨论：这项要求应该不是官方硬性要求，但是基于风险评估的原则，这样做是推荐建议。

       2023年10月，NMPA发布《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）提到：

       （十五）受托生产企业应当严格执行质量协议和委托生产协议，积极配合持有人的现场审核和抽查检验，开放相关场所或者区域，提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、电子数据等相关材料。

       然而，现实工作和市场竞争是充满风云变幻的。一旦合作关系破裂，MAH将会面临对过去技术数据失控的风险。

       问题08-MAH法定代表人变更后，是否应该及时完成登记？

       讨论：

       根据2020版《药品生产监督管理办法》要求，MAH法定代表人变更后，应该及时完成登记。

       2023年12月，河北药监局公布处罚案例：安国某药业有限公司未按《药品生产监督管理办法》规定办理药品生产许可证变更登记，罚款20000元。

       总结

       中国法规体系庞大，内容多而且复杂缠绕。如果某公司想成为中国MAH，必须招募负责任的工作人员，建立完善体系，持续规范运营。上面建议希望可以为各MAH负责团队提供借鉴。       

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       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。