https://www.cphi.cn 2024-02-27 13:29 来源：CPHI制药在线 作者：zhulikou431
创新药的研发工作以消耗资金巨大，耗时漫长而且具有较高的失败率而被行业称为向死而生的工作。那些已经获得各国药政机构批准的幸运儿本来就稀少，而有些产品即使侥幸获得批准，如果上市后表现一般或者没有完成药政机构要求的后续研究任务，或者研究数据很不理想，也会再次被注销。本文将汇总过去几年美国FDA针对已上市药品再次撤销批准的产品数据，为药界同仁参考。
第一部分：Pepaxto批准又撤市的悲惨故事
2024年2月23日，FDA发布了最终决定，撤销了Pepaxto (melphalan flufenamide)的批准。该决定由FDA的CBER主任Peter Marks作为委员会负责人员来发布此消息。这也是FDA首次使用2023年颁布的修订后的加速审批撤销程序（《2022 年食品和药品综合改革法案》(FDORA)的一部分）。Pepaxto撤市理由如下：（1）作为加速批准条件进行的验证性研究没有证实Pepaxto的临床获益；（2）现有证据表明，Pepaxton在其使用条件下没有被证明是安全或有效的（图1）。
图1 FDA对Pepaxto的最终撤销决定（图源FDA官网）
Pepaxto撤市始末
Pepaxto是Oncopeptides公司研发的一款靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC药物，也是FDA批准的首 款抗癌多肽偶联药物（PDC），于2021年2月26日获得FDA加速批准，联合地塞米松治疗R/R MM患者。药物获批的同时FDA要求Oncopeptides继续开展验证性III期OCEAN试验。之后Pepaxto的验证性临床试验OCEAN报告了令人失望的结果。该试验不仅未能达到总生存期（OS）的临床终点，且Pepaxto治疗组患者的死亡人数比对照组更高（总体生存/风险比1.104）。FDA由此暂停了Pepaxto的试验，之后发布了 Pepaxto 的安全警示并决定在2021年10月28日召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，对Pepaxto的安全性进行评估。
未等到FDA专家会召开， 2021年10月22日，Oncopeptides宣布主动从市场撤下Pepaxto。但在2022年1月，Oncopeptides表示撤回Pepaxto退市的申请，要"与FDA密切沟通，重新审查临床数据"。但美国监管机构对Oncopeptides新的分析结果并不认同，Pepaxto仍需要接受审判。2022年7月20日，FDA再次宣布召开ODAC以对Pepaxto的受益/风险进行评估。
2022年12月7日，FDA遵循了专家会成员的意见，正式宣布撤销对Pepaxto的加速批准，禁止其在市销售。2023年8月，Oncopeptides对FDA的撤回提出了上诉。2月23日的这一决定是FDA对此上诉的回应。根据新修订的加速审批撤销程序，FDA向Oncopeptides出具了拟议撤回批准的通知、拟议撤回的解释、会议机会以及向专员（或指定人员）提出书面上诉。Oncopeptides提交书面申诉后，并会见了专员的指定人员。
第二部分：美国市场上其他获得批准又撤销的药品故事
FDA最早于1992年为了应对HIV/AIDS 危机，而设立加速批准（Accelerated Approval ,AA）。2012年加速批准写入食品药品安全与创新法案(FDASIA) 之后，加速批准的数量开始明显增加，其中以抗肿瘤药物为主(图2)。
图2 FDA加速批准的变革
加速批准（Accelerated Approval ,AA）与传统批准相较而言，药物上市的中位时间提前了3.1年，因此也成为众多肿瘤新药上市的主要途径。但加速批准这种途径在执行过程中也有诸多争议，主要集中在以下三个方面：替代终点的临床获益验证，完成确证性研究的时间，以及验证失败药物的撤市问题。
截止目前为止，FDA撤销的加速批准的药物共27种，汇总如下，供大家参考。
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药品名称 |
加速批准适应症 |
加速批准日期 |
撤销日期 |
|---|---|---|---|
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Pepaxto (melphalan flufenamide) |
与地塞米松联用于治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM） |
02/26/2021 |
02/23/2024 |
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Ukoniq (umbralisib) |
既往至少接受过一种基于抗CD20的方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）成年患者 |
2/5/2021 |
5/31/2022 |
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Ukoniq (umbralisib) |
既往至少接受过三种系统治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成年患者 |
2/5/2021 |
5/31/2022 |
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Gavreto (pralsetinib) |
治疗需要全身治疗的12岁及以上晚期或转移性ret突变型甲状腺髓样癌(MTC)的成人和儿童患者 |
12/1/2020 |
7/20/2023 |
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Blenrep (belantamab mafodotin-blmf) |
复发或难治性(R/R)多发性骨髓瘤(MM)的成人患者，既往至少接受过四种治疗，包括抗cd38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂 |
8/5/2020 |
2/6/2023 |
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Keytruda (pembrolizumab) |
在基于铂的化疗和至少一种其他既往治疗中或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌 |
6/17/2019 |
3/30/2021 |
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Tecentriq (atezolizumab) |
与紫杉醇蛋白结合治疗肿瘤表达PD-L1的不可切除的局部晚期或转移性三阴性癌症（任何强度的PD-L1染色的肿瘤浸润免疫细胞覆盖肿瘤面积的1%），如FDA批准的测试所确定。 |
3/8/2019 |
10/6/2021 |
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Copiktra (duvelisib) |
既往至少2次全身治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成年患者的治疗 |
9/24/2018 |
12/17/2021 |
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Opdivo (nivolumab) |
铂类化疗和至少一种其他疗法后进展的转移性小细胞肺癌 |
8/16/2018 |
12/29/2020 |
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Keytruda (pembrolizumab) |
适用于复发性或局部晚期或转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，其肿瘤表达PD-L1[CPS≥1]，通过美国食品药品监督管理局批准的测试确定，在两种或两种以上先前的治疗方案（包括氟嘧啶和含铂化疗）和HER2/NEU靶向治疗（如适用）后疾病进展 |
9/22/2017 |
2/4/2022 |
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Opdivo (nivolumab) |
先前用索拉非尼治疗的肝细胞癌 |
9/22/2017 |
7/23/2021 |
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Imfinzi (durvalumab) |
在含铂化疗期间或之后，或在新辅助或含铂化疗辅助治疗的12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 |
5/1/2017 |
2/19/2021 |
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Tecentriq (atezolizumab) |
局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者，不符合含顺铂化疗的条件，且其肿瘤表达PD-L1(经FDA批准的试验确定)，或无论PD-L1状态如何，不符合任何含铂化疗的条件 |
4/17/2017 |
12/2/2022 |
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Imbruvica (ibrutinib) |
需要全身治疗且既往接受过至少一种基于抗CD20的治疗的成人边缘区淋巴瘤(MZL)患者 |
1/18/2017 |
5/18/2023 |
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Lartruvo (olaratumab) |
与多柔比星联合用于组织学亚型适合含蒽环类方案且不适于放疗或手术治疗的成人软组织肉瘤患者。 |
10/19/2016 |
2/25/2020 |
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Tecentriq (atezolizumab) |
在含铂化疗期间或之后，或在新辅助或含铂化疗辅助治疗的12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 |
5/18/2016 |
4/13/2021 |
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Farydak (panobinostat) |
联合硼替佐米（BTZ）和地塞米松（DEX）治疗多发性骨髓瘤（MM）患者，这些患者之前至少接受过2种方案，包括BTZ和免疫调节剂。 |
2/23/2015 |
3/24/2022 |
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Zydelig (idelalisib) |
用于治疗既往至少接受过2次全身治疗的患者中的复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和既往至少接受2次全身疗法的患者中复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） |
7/23/2014 |
2/18/2022 |
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Imbruvica (ibrutinib) |
既往至少接受过一次治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者 |
11/13/2013 |
5/18/2023 |
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Marqibo (vincristine sulfate liposomal) |
费城（PH）染色体阴性（-）ALL再次复发或更严重复发的成年人，或其疾病在2个或更多抗白血病治疗系列后进展的成年人 |
8/9/2012 |
5/2/2022 |
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Istodax (romidepsin) |
既往至少接受过一次治疗的外周T细胞淋巴瘤患者 |
6/16/2011 |
7/30/2021 |
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Oforta (fludarabine phosphate) |
适用于患有B细胞CLL的成人，其在用至少一种含标准烷基化剂的方案治疗期间或之后没有反应或进展 |
12/18/2008 |
12/31/2011 |
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Avastin (bevacizumab) |
与紫杉醇联合治疗转移性HER2阴性乳腺癌症未接受化疗的患者 |
2/22/2008 |
11/18/2011 |
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Bexxar (tositumomab and iodine i 131 tositumomab) |
适用于未接受利妥昔单抗治疗的复发或难治性低级别卵泡或转化CD20+NHL患者 |
12/22/2004 |
10/23/2013 |
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Iressa (gefitinib) |
铂基和多西他赛化疗失败后局部晚期或转移性NSCLC的单一疗法 |
5/5/2003 |
4/25/2012 |
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Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) |
适用于60岁或以上首次复发且不适合进行细胞毒性化疗的CD33+AML患者 |
5/17/2000 |
11/28/2011 |
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Celebrex (celecoxib) |
作为常规护理的辅助手段，减少家族性腺瘤性息肉病患者中腺瘤性结肠息肉的数量 |
12/23/1999 |
6/8/2012 |
分析
从上面的这些药品的悲惨故事，可以看出美国FDA对于药品加速批准和撤销的程序日趋完善，优秀药品获批通道和不良药品退出通道都非常清晰。这一点，中国NMPA应该学习，并尽快完善国内相关的退出机制。
参考信息
1-FDA官网信息。
作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
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